Circulating activated platelets exacerbate atherosclerosis in mice deficient in apolipoprotein E

(活化態循環血小板加劇apoE缺陷之小鼠動脈粥狀硬化)

報告者：黃盈婷

動脈粥狀硬化（atherosclerosis）乃好發於動脈的慢性發炎疾病，最終導致心臟病及中風。此緩慢且複雜的發生機制是由內皮細胞（endothelial cell）、血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells)、巨噬細胞(macrophage)、血小板(platelets)，及其他蛋白質因素如低密度脂蛋白（low-density lipoprotein；LDL）、生長因子及細胞激素所共同參與在動脈粥狀硬化形成過程。

而動脈粥狀硬化的起始，源自低密度脂蛋白或其他發炎蛋白刺激血管內皮細胞表現黏著因子、趨化激素、生長因子等，吸引循環單核球至發炎內皮，並穿過內皮細胞至血管內層內(fig.1)，單核球在此受M-CSF刺激分化成巨噬細胞。而巨噬細胞吞噬oxLDL形成form cell，堆積在血管內層中。同時，在血管內層中的變化，還包括T細胞活化、血管平滑肌細胞增生移行、細胞外間質堆積等。這些堆積在血管內層的分子交互作用及壞死，導致fibrous plaques(fig.2,3)，最後增大的plaques破裂及血小板引發的thrombosis (fig.4)，造成臨床急性心血管疾病或中風發生。

Fig 1.                            Fig 2.

Fig 3.                         Fig 4.

過去對於動脈粥狀硬化的起始，著重在血管內皮細胞發炎導致單核球聚集上，對於血小板在起始早期動脈粥狀硬化的角色，仍未被證實。但在臨床研究發現活化的血小板出現在動脈粥狀硬化的病人血液循環當中。近來研究指出，活化的血小板可藉由表面

P-seletin表現及CD40L, IL-1b, RANTES, platelet factor4(PF4)的釋放，影響內皮細胞發炎反應，促使血小板－白血球聚集物形成，進一步促進白血球與內皮細胞的黏著。因此，但在活體內觀察活化態血小板及血小板－白血球聚集物在動脈粥狀硬化形成當中的角色，有待更進一步的證實。

基於此目的，本文作者利用apolipoprotein E deficient (Apoe-/-)mice來研究活化血小板及血小板－白血球聚集物在活體內動脈粥狀硬化形成的角色。作者將活化的血小板打入老鼠體內，發現活化的血小板會與白血球（以單核球為主）及內皮細胞作用互相作用，釋放RANTES及PF4沈積在單核球及內皮細胞上，並影響單核球細胞VLA-4與VCAM-1-IgG結合的親和力。有趣的是，給予活化態血小板同時也促進單核球細胞黏著到內皮細胞損傷部位，而這些部位的單核球，同樣有血小板黏著在其上。此外，反覆的給予活化態的血小板，確實提高ApoE-/-mice動脈粥狀硬化的程度；但若打入P-selectin缺陷的的血小板，則無此現象。這些結果顯示白血球可藉由活化態血小板之交互作用，聚集至發炎的內皮細胞上，而血小板上之P-seletin在此一過程當中，扮演了重要的角色。

因此，活化態血小板透過P-seletin的表現，釋放proinflammatory factors (RANTES,PF4)在單核球及內皮細胞上，最後造成單核球上黏著分子活性增加，進一步促使單核球聚集至發炎內皮細胞層，加速動脈粥狀硬化的產生(如下圖)。

雖然血小板在生理上早已證實具有促進凝血及造成thrombosis的能力，也參與在動脈粥狀硬化的病程當中，但是否參與在起始動脈粥狀硬化的角色上，仍在活體外實驗階段，雖然有越來越多的證據顯示活化態血小板的確有其功能，但本篇文章，第一次在活體內實驗中，證實了前人之推測。因此，瞭解了活化態血小板在起始動脈粥狀硬化的角色之後，進一步更提供了另一個治療或預防動脈粥狀硬化形成的新方向，以降低心血管疾病之發生。

Possible model for the arrest of platelets on a developing atherosclerotic plaque.

Reference

1.      Ross, R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. N Engl J Med. 340:115-126, 1999

2.      Ruggeri, Z. M. Platelets in atherothrombosis. Nature Med. 8: 1227-1234, 2002

3.      Hou, Y. et al. Circulating activated platelets exacerbate atherosclerosis in mice deficient in apolipoprotein E.Nature Med. 9: 61-67, 2003