2003 Seminar中文報告

微免所碩二 陳炳宏

Seminar paper title: Bcl-2, via Its BH4 Domain, Blocks Apoptotic Signaling Mediated by Mitochondria Ras (J. Biol. Chem. Published on December 10, 2002. (in Press))

      BCL-2全名是B-cell lymphoma 2，最早在1984年被發現，之後又陸續發現許多和Bcl-2蛋白質構造類似的蛋白質，而形成一個Bcl-2家族(圖一)。Bcl-2家族涵括pro-和anti-apoptotic蛋白質。Bcl-2在細胞內扮演一個與生死有關的調節者角色。Bcl-2蛋白質大小約26KDa，在構造上有四個演化上高度保留的domain - Bcl-2 homology domain 1 (BH1)、 BH2、BH3和BH4 domain。C端則是負責Bcl-2蛋白質附著到粒腺體外膜、核膜和內質網膜。

      活化態的Ras最早在1982年由人類腫瘤分離出來。由於在人的腫瘤約有30%都帶有突變活化態的Ras，所以長久以來Ras一直是研究的熱門題目。Ras屬於一個small GTPase大家族的一員(圖二)。當Ras蛋白質與GTP結合，形成一個具有活化的狀態而傳遞訊息給下游的分子；而Ras與GDP結合則是處於一個不活化狀態。Ras蛋白質的突變常發生在第12、13和61個氨基酸的位置，而這幾個位置的突變會使Ras蛋白質一直處於活化態。

      這篇作者之前的研究報告指出當細胞帶有活化的Ras而抑制其protein kinase C (PKC)可以增加細胞對細胞凋亡的感受性。這個細胞凋亡可以被過度表現的Bcl-2蛋白質所抑制。不過機制卻仍不清楚。在這篇研究報告，作者發現給細胞一個死亡刺激，細胞會新合成Bcl-2蛋白質與附著於粒線體上的Ras結合而阻止細胞死亡。他們亦證明Bcl-2的BH4 domain是負責與Ras結合的區域；而Ras的C端不只和Ras附著到膜上有關，同時也是與Bcl-2結合所必需。

      讀完這篇論文，我覺得生物在演化上似乎都是「由繁化簡，以簡御繁」。譬如Bcl-2蛋白質家族、Ras蛋白質家族的蛋白質在結構上，同一家族的成員都彼此類似，但卻藉由複雜的網絡來調整生物的生存或死亡。如Bcl-2可以阻止細胞進行細胞凋亡，而Bax卻促進細胞凋亡。當Ras 在細胞內活化可以導致細胞增生、細胞週期的停止、細胞轉形或死亡。而這種種由Ras導致的不同細胞反應可能是由於不同的Ras蛋白質在細胞內不同的膜系統傳遞訊息所造成。這篇研究報告使我們對細胞生死的調控有更進一步認識；不過也有更多的疑問尚待回答。一般在細胞內，細胞膜上的活化態Ras蛋白質傳遞訊息調控細胞的生長。而當細胞收到一個死亡訊號，卻由粒腺體膜上的Ras來傳遞訊息。這篇作者發現Bcl-2可以藉由其BH4 domain與粒腺體上的Ras結合來抑制細胞死亡。但是詳細的機制和訊息路徑仍不清楚。而為什麼在同樣死亡訊息刺激下，細胞會同時啟動由Ras傳遞的死亡訊息及由Bcl-2所提供的保護效果？這二者是相對的。是不是那一方訊息較強便主導細胞的生與死？我想這仍尚待探討。

圖一

                             Nature Review 2002, 2: 647-666

圖二