The adaptor molecule TIRAP provides signalling specificity for Toll-like receptors

Nature 420, 329-333 (2002) 吳岳穎

人體的免疫系統可以分成innate immunity 和acquired immunity兩個部分，當外來病原入侵人體時，首先是由可以辨識pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)的innate immunity開始進行防禦的工作，而當innate immunity沒有辦法完全的清除病原時，才由具有辨識專一性高的acquired immunity來清除外來入侵物。Toll receptors是1988年左右在果蠅體內先發現的，這些receptors在接收到外來病原的刺激後，可以引發一連串的signalling pathway，使得immune system開始有所反應。隨後，在哺乳類動物也發現和Toll相似度極高的receptors，稱為Toll-like receptors (TLRs)。目前所知的Toll-like receptors 共有10種，分別從TLR1到TLR10，它們分別辨識不同的PAMPs，如下圖所示：

當TLR辨識到這些PAMPs後，藉由receptors的intracellular signalling domain, the Toll/interleukin-1 receptor (TIR) domain以及下游的adaptor protein MyD88，將訊息傳遞下去，並引發細胞一些基因的表現。雖然在一些MyD88 knockout 的老鼠中，一些cytokine 的釋放被受到抑制，但是以LPS刺激後，TLR4訊息的傳遞雖有減緩的現象但依舊可以被引發，例如像是NF-κB的活化以及dendritic cells的成熟，因此科學家們推測有另一個adaptor protein的存在，在MyD88-independent pathway中扮演著重要的角色。後來科學家找到了另一個adaptor protein, TIRAP (Toll-interleukin 1 receptor domain-containing adapter protein)，這個adaptor protein和MyD88一樣也具有可以和TIR binding的domain，並且也是位於TLR4的下游。在之前一些in vitro的研究中發現：TIRAP的確可以將TLR4受到刺激後的訊息傳遞下去並且進一步造成NF-kB及JNK的活化，且此種現象無法在TLR9發現。在這篇paper中，作者首先做出TIRAP deficient的基因轉殖鼠並且加以觀察，它們發現這些轉殖鼠對TLR5，TLR7，及TLR9 ligands的刺激所產生的反應和一般老鼠相同 ;對IL-1，IL-18的刺激的反應也和一般老鼠無異。然而在缺乏TIRAP的情況下，TLR2和TLR4的signalling的傳遞和正常老鼠相比是有受到影響的。此外，作者亦指出：在由LPS所引發的MyD88 independent pathway中，TIRAP可能不是扮演著最重要的角色。因此，作者推測：TIRAP是對TLR2及TLR4具有專一性的adaptor protein，而在其他的TLR的下游可能也有其他具有不同專一性的adaptor protein等待科學家們來發現。

Nature (2002)