專題報告中文摘要

S46931091 王瑋祥

免疫反應針對自體的突變引發自體免疫與腫瘤免疫

Nature Medicine 12:198-206, 2006 
 

摘要：

適應性免疫系統能夠辨識並對於基因的正確於否產生反應，. 而因為老化或慢性發炎反應所累積的突變有可能會引發疾病產生如癌症，然而，免疫系統必須具備平衡這種突變的能力以免產生自體免疫。 在本篇論文，作者利用傾向錯誤的聚合酶連鎖反應產生二種具有隨機突變的DNA庫： tyrosinase-related protein 1 (Tyrp1) 及 dopachrome tautomerase (Dct)這兩種在黑色素細胞表現的基因。 首先她們發現以這二種DNA庫作為DNA疫苗可以使得B16F10黑色素瘤減小並產生因自體免疫的黑色素低下。再者，利用MHC缺陷或T細胞缺陷的老鼠證明了CD4⁺ 及 CD8⁺ T 細胞對於這二種具有隨機突變的DNA庫所引發的免疫力是必需的，但是在effector phase中CD4⁺細胞並不是必須的，同時也發現利用隨機突變的DNA庫可以克服MCH對偶基因座限制產生免疫力。接著，作者選出數株突變的DNA並將其定序以了解其序列特性，因此發現到末端截斷的DNA序列Dct^TR-382足以引起自體免疫, 而將wild-type Dct 在382的位置改成終止密碼子(Dct^M1) 或在30位置改成啟動密碼子(Dct^TR-30) 所產生的末端截斷DNA 同樣可以引起腫瘤免疫與自體免疫。更進一步作者發現，這些DNA序列並非因其產生之蛋白穩定性的改變而具有產生免疫性。另一方面，突變的 Dct^M1 會藉由endosomal proteases進行處理, 但 Dct^M2 卻是在細胞質中由 proteasomes處理，這種現象是與wild-type Dct所相異的。作者同樣的發現突變的Dct的醣化過程有缺陷，可能是無法在Golgi進行醣化有關。 最後，作者發現Dct^TR-382 能足以引起CD8⁺ T細胞反應是由於其將原本隱藏的具有產生免疫力之抗原位置 Dct(363–371)暴露出來所導致的，相對的， 在Dct^M1的突變產生的新的MHC class II restricted 的抗原位置導致 專一性CD4⁺ T helper細胞的產生.總結以上，腫瘤中突變所產生可被辨識的抗原位置的，同時又不與正常抗原產生交互辨識的抗原對於腫瘤免疫試舉有非常重要的角色的。 在此，作者認為以突變的DNA庫作為DNA疫苗的策略應該十分有潛力運用於腫瘤及抗原多變的病源體上。

參考文獻：

1. Engelhorn ME. et al. Autoimmunity and tumor immunity induced by immune responses to mutations in self. Nat. Med. 12:198-206, 2006.

2. Dyall, R. et al. Heteroclitic immunization induces tumor immunity. J. Exp. Med. 188:1553-1561, 1998.

結果:

以這二種DNA庫作為DNA疫苗可以使得B16F10黑色素瘤減小

以這二種DNA庫作為DNA疫苗產生因自體免疫的黑色素低下

MHC缺陷或T細胞缺陷的老鼠證明了CD4⁺ 及 CD8⁺ T 細胞對於這二種具有隨機突變的DNA庫所引發的免疫力是必需的

T細胞缺陷的老鼠證明了CD4⁺ 及 CD8⁺ T 細胞對於這二種具有隨機突變的DNA庫所引發的免疫力是必需的

在effector phase中CD4⁺細胞並不是必須的

將wild-type Dct 在382的位置改成終止密碼子(Dct^M1) 或在30位置改成啟動密碼子(Dct^TR-30) 所產生的末端截斷DNA 同樣可以引起腫瘤免疫

將wild-type Dct 在382的位置改成終止密碼子(Dct^M1) 或在30位置改成啟動密碼子(Dct^TR-30) 所產生的末端截斷DNA 同樣可以引起自體免疫

Dct^TR-382 能足以引起CD8⁺ T細胞反應是由於其將原本隱藏的具有產生免疫力之抗原位置 Dct(363–371)暴露出來所導致的

在Dct^M1的突變產生的新的MHC class II restricted 的抗原位置導致 專一性CD4⁺ T helper細胞的產生