TCF-1可藉由增加轉錄因子GATA-3的表現以及減少IFN-g的表現來促使T 細胞走向T_H2 細胞型態

論文：Qing Yu, et al. 2009. T cell factor 1 initiates the T helper type 2 fate by inducing the transcription factor GATA-3 and repressing interferon-c. Nat Immunol. 10, 992-9.

報告者：鍾宛臻              時間：13:00~14:00, Dec. 9, 2009

講評老師：林秋烽博士       地點：Room 601

摘要：

對於不同的cytokines刺激，活化的naïve CD4⁺ T cells會分化成不同的T helper cells去調控免疫反應，包括有T helper type 1 (T_H1)、 T helper type 2 (T_H2) 和 T_H17 cells。當naïve CD4⁺ T cells分化成為T_H2細胞時，T_H2細胞會分泌IL-4並自我增加T_H2 type的免疫反應。之前已經有研究指出，當沒有外加的IL-4存在時，T細胞仍然可以分化成為T_H2細胞，猜測可能由活化態的T細胞產生的IL-4已經足夠去起始T_H2細胞的分化。IL-4的表現由GATA-3這個轉錄因子所調控，而T_H2細胞分化過程中有很多其他的因子會調控GATA-3的表現，其中T cell factor 1(TCF-1)和β-catenin在前人研究中已經了解這兩個因子在T細胞的發育過程中占有極重要的角色。因此本篇作者想去了解是否TCF-1和β-catenin 會去調控GATA-3的表現，進而影響GATA-3下游的基因表現，以及和T_H2細胞的分化是否有關係。首先作者先去確認TCF-1和β-catenin是不是真的會調控GATA-3的表現，而GATA-3的表現由兩個promoters所控制，分別是GATA3-1a和GATA3-1b，作者經由Real Time RT-PCR證實GATA-3的表現主要是由GATA3-1b所控制，且不需IL-4和STAT6。接著作者利用一個能夠阻止TCF-1和β-catenin interaction的inhibitor ICAT，還有β-catenin-transgenic mice (β-CAT-Tg)和能夠表現人類CD8及 mtTCF-1的反轉錄病毒 (MSCV-mtTCF-1)去證實TCF-1可以與β-catenin共同作用增加GATA-3的表現量，且這個調控作用是不需要IL-4、IL-4 receptor及STAT6的參與。作者接著證明TCF-1不須與β-catenin共同作用就可以負向調控IFN-g的表現，進而抑制T_H1細胞的分化。最後他們利用老鼠過敏性氣喘的動物模式去觀察，TCF-1缺失的老鼠有較少量的IL-4，並且T_H2 type的免疫反應較緩和，亦進一步證實在活體內TCF-1確實可以調控T_H2細胞的分化。本篇研究指出在活化態的naïve CD4⁺ T 細胞中，TCF-1可藉由正向增加GATA-3的表現及負向減少IFN-g的表現來促使T 細胞分化成為T_H2細胞，最重要的發現是在T細胞分化初期還沒有外來IL-4存在時，活化的T細胞可以自己產生足夠量的IL-4來讓naïve T細胞分化成為T_H2細胞，對於T細胞的分化研究上是一項重大突破。

參考資料：

1. Ansel, K.M., Djuretic, I., Tanasa, B. & Rao, A. Regulation of Th2 differentiation and Il4 locus accessibility. Annu Rev Immunol. 24:607-56. (2006)

2. Ho IC, Tai TS, Pai SY. GATA3 and the T-cell lineage: essential functions before and after T-helper-2-cell differentiation. Nat. Rev. Immunol. 9:125-35. (2009)