Toll-like receptor 2–dependent induction of vitamin A–metabolizing enzymes in dendritic cells promotes T regulatory responses and inhibits autoimmunity

Santhakumar M. et al. Nature Medicine 15: 401-409 (2009)

Student: Tsan-Tzu Yang (楊璨滋)                          Time: 15:00~16:00, Nov. 25, 2009

Commentator: Dr. Pin Ling (凌斌 博士)             Place: Room 601

摘要:

Dendritic cells (DCs) 為具有活化CD4⁺ T cell能力的抗原呈現細胞，DCs具有辨識不同病原菌的pattern recognition receptors (PRRs)。透過PRR調節免疫系統機制如Toll-like receptors (TLRs)，在促進DCs活化方面尚未清楚的被了解。在腸道系統中，retinoic acid (RA) 最近被證明為具有促進naïve T cells分化成Treg cells潛力的角色。^1,2 在本篇中，作者提到DCs可以促進Treg的分化並透過TLR-2誘發產生代謝vitamin A的酵素，進而抑制自體免疫現象的發生。zymosan為來自酵母菌細胞壁的一種成分，zymosan可在in vitro或in vivo的環境下，透過與脾臟DCs的TLR-2及dectin-1的結合、作用下，誘發訊息傳遞，產生vitamin A的代謝酵素，retinal dehydrogenase type 2 (Raldh2)。Raldh2為aldehyde dehydrogenase 1 family中的其中一種酵素，透過酵素代謝retinol產生RA。Zymosan亦可透過RA，誘發產生interleukin-10 (IL-10) 及Foxp3的活化，進而促進Treg的分化及抑制發炎反應。利用RA receptor (RAR nuclear factor) 抑制劑或中和IL-10及其receptor的抗體，結果顯示Raldh2及IL-10之間並不會有直接的相互影響，以及Raldh2促進RA的產生，進而活化RAR以促進細胞核中suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) 的轉錄作用。而SOCS3以及IL-10同樣可透過抑制p38 MAPK pathway進而調節pro-inflammatory cytokine的產生。在腦脊髓炎的自體免疫疾病 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) 的動物模是當中，予以zymosan的處理亦可導致TLR-2誘發產生RA並達到抑制發炎、促進Treg 的分化以及抑制自體免疫的結果。綜合上述結果，作者證明zymosan誘發產生的RA在抑制發炎反應及Treg分化，進而負向調控免疫反應中扮演重要的角色，並透過此機制保護宿主免於 EAE自體免疫疾病。

References:

1.      Makoto Iwata. 2009. Retinoic acid production by intestinal dendritic cells and its role in T-cell trafficking. Seminars in Immunology. 21: 8-13.

2.      Coombes, J.L. et al. 2007. A functionally specialized population of mucosal CD103⁺ DCs induces Foxp3⁺ regulatory T cells via a TGF-b and retinoic acid-dependent mechanism. The Journal of Experimental Medicine. 204: 1757-64.