HIV reservoir的大小及維持與T細胞存活以及恆定增殖的關連

論文：HIV reservoir size and persistence are driven by T cell survival and homeostatic proliferation. Nature Medicine 15, 893-900.

報告者：廖郁婷                           時間：13:10~14:00, Nov. 25, 2009

講評老師：林雅俐 老師             地點：Room 601

摘要：

    尋找根除HIV的新治療目標仍舊是近年來備受關注的課題。雖然雞尾酒療法(highly active antiretroviral therapy, HAART)能夠成功地減緩AIDS病程發展程度，但還是無法達到治癒的效果。在CD4⁺ T cells中造成latent infection會提供維持HIV reservoir的機制，並且成為接受HAART的個體根除HIV上的阻礙。必需有新的方法延緩HIV感染的發展，或者是阻斷HIV的replication cycle。有關HIV reservoir有兩種hypotheses，第一種(Fig. 1)提出在HIV viral load小於50 copies/ml形成的HIV reservoir，replication cycle仍會不斷進行，也就表示HAART不能停止，同時必須避免產生drug resistance或者viral reservoirs的reseeding；第二種(Fig. 2)則提出HIV reservoir會釋出viral particles但不會再去感染未受到感染的細胞，也就表示replication cycle是被阻斷，也意味著HAART無法根治AIDS，持續給予HAART的幫助有限¹。

    在本文中，作者提出支持第二種hypothesis的結果。作者發現兩種主要的HIV reservoir，分別是central memory (T_CM)以及transitional memory (T_TM) CD4⁺ T cell，並且藉由兩種不同的機制維持HIV reservoir。首先，作者藉由從接受HAART的病人取得的周邊血分離出CD4⁺T-cell subsets，確認integrated HIV DNA的確是T_CM以及T_TM cells最stable的molecular form。經由co-culture與從HIV-negative donors取得的phytohemagglutinin-activated CD4⁺ T cells以及IL-2的刺激之下，帶有HIV proviral DNA的T-cell subsets都具有產生infectious viruses的能力。當high CD4⁺ counts時，T_CM cells成為主要的HIV reservoirs，然而當low CD4⁺ counts時，T_TM cells會是主要的HIV reservoirs。根據Ki67及PD-1的表現程度的結果顯示，HIV適合存在於proliferation程度較低的T_CM及T_TM cells。使用phylogenetic analyses分析這兩種HIV reservoirs的HIV sequences，可以得知T_TM cells的proliferation與HIV reservoir的genetic stability存在有關連。當T_TM cells在high proliferation的狀態下，HIV reservoirs是呈現limited genetic divergence。在IL-7刺激之下，表現Ki67的CD4⁺ T cells增加，但卻沒有改變viral reservoir的genetic diversity。因此本文結果證實第二種hypothesis提出的說法。總結本文的結果，在研發新治療方法的可以致力於IL-7-dependent proliferation 以及memory CD4⁺ T-cell subsets上並且要結合HAART。

     然而第一種hypothesis也有文獻提出結果證實，例如：在HAART控制在viral load小於50 copies/ml的情況下，在患者身上仍常發現有low-level viremia²以及對HAART使用藥物出現抗藥性的案例³。在發展新治療方法上(Fig. 3)，可以利用IL-7或其他物質刺激活化HIV reservoir，使viral particles大量釋出，同時用HAART保護未受到感染的細胞，然後促使HIV reservoir進行cell death⁴。在近期已有文獻證實兩種hypotheses所敘述的情況皆存在，但根據本文結果在發展新治療目標上是向前跨了一大步。

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

參考資料：

1.        Shen, L., et al. 2008. Viral reservoirs, residual viremia, and the potential of highly active antiretroviral therapy to eradicate HIV infection. J. Allergy Clin Immunol. 122, 22–28

2.        Tobin, N.H., et al. 2005. Evidence that Low-Level Viremias during Effective Highly Active Antiretroviral Therapy Result from Two Processes: Expression of Archival Virus and Replication of Virus. J. Virol. 79, 9625–9634

3.        Ramratnam, B., et al. 2000. The decay of the latent reservoir of replication-competent HIV-1is inversely correlated with the extent of residual viral replication during prolonged antiretroviral therapy. Nat. Med. 6, 82–85

4.        Richman, D.D., et al. 2009. The Challenge of Finding a Cure for HIV Infection. Science. 323,1304-1307