Tenascin-C是可以與Toll-like receptor 4結合並維持關節發炎的一種內源性活化因子

論文Kim Midwood et al. Tenascin-C is an endogenous activator of Toll-like receptor 4 that is essential for maintaining inflammation in arthritic joint disease. Nature medicine.2009; 15: 774-780

報告者:  郭芝源                               時間: 15:10~16:00, Sep. 30, 2009

講評老師:王崇任老師                      地點: Room 601

摘要

類風濕性關節炎是種好發於關節處的自體免疫疾病，關節的軟骨及滑膜往往因為持續的發炎致使關節的軟硬骨損壞，而在這些關節處發現有較多的發炎前驅細胞激素，如介白素6、腫瘤壞死因子α¹。目前已知類鐸受體(Toll-like receptor)在發炎反應上扮演著重要的角色，而根據先前文獻報導，這些受體在類風濕性關節炎病人的關節滑膜組織上會大量表現¹，在一些研究中也顯示類鐸受體第四型(TLR-4)是造成關節炎的原因之ㄧ。Tenascin-C 是種細胞外間質的六聚體醣蛋白，在正常的關節中表現量不多，但有文獻指出在類風濕性關節炎的病人關節組織中發現Tenascin-C有增加的情況²。因此在本篇文章中，作者假設是否Tenascin-C為 TLR-4的Ligand，並且可能是造成關節持續發炎的原因之ㄧ。作者首先使用wild-type及Tnc^-/- 小鼠，並用兩種關節炎的動物模式-zymosan及methylated BSA來誘使小鼠關節滑膜發炎，結果發現TN-C的存在可促使關節發炎情形持續較久。此外也發現Tenascin-C可以誘使人類巨噬細胞及及滑膜纖維母細胞產生發炎前驅細胞激素。作者更進一步發現Tenascin-C中的FBG domain為誘使細胞活化的主要區域，並且此區域可促成小鼠關節發炎。接著作者再利用Myd88^-/-及TLR-4^-/-的小鼠，發現了FBG domain所誘發的細胞激素生成需要TLR-4的存在與Myd88的訊號傳遞。在本篇的研究結果發現Tenascin-C是TLR-4內源性的活化因子並且也證明了Tenascin-C在滑膜及關節發炎時的必要性，而本篇的發現相信為類風濕性關節炎的患者提供了一個新的治療方向。

參考資料

1.        Williams, R.O. et al. Cytokine inhibitors in rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. Curr. Opin. Pharmacol. 7, 412–417 (2007)

2.        Radstake, T.R. et al. Expression of Toll-like receptors 2 and 4 in rheumatoid synovial tissue and regulation by proinflammatory cytokines interleukin-12 and interleukin-18 via interferon-g. Arthritis Rheum. 50, 3856–3865 (2004).

3.        Hasegawa, M. et al. Expression of large tenascin-C splice variants in synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. J. Orthop. Res. 25, 563–568 (2007).