Hypoxia-inducible factor–dependent induction of netrin-1 dampens inflammation caused by hypoxia

Peter Rosenberger, Jan M Schwab, Valbona Mirakaj, Eva Masekowsky, Alice Mager,

Julio C Morote-Garcia1, Klaus Unertl1 & Holger K Eltzschig,

Nature Immunology 10, 195-202.(2009)

報告者: 陳俞宏 (Yu-Hong Chen)                               時間: 13:10~14:00, 5. 20. 2009

講評者: 王崇任醫師 (Dr. Chrong-Reen Wang)          地點: 601教室

摘要:

Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) 這個轉錄因子已經被報導指出會參與在低氧狀況下調控抗發炎的訊息傳遞路徑^{1, 2}。最近的研究顯示神經導引分子netrin-1可以減緩發炎反應³。在本篇文章中，作者嘗試去找出netrin-1在低氧時調節免疫作用的功能。例如一些肺和腸子這類黏膜器官因為他們大的表面積使它們特別容易發生由低氧引起的發炎反應²。作者先利用免疫染色及免疫組織染色確認當細胞處於低氧時，不論是體外或活體實驗都可以發現netrin-1會被誘導而表現在黏膜表面。他們也分析了netrin-1的引子 (promoter) 發現當細胞處於低氧狀態時，HIF-1α會直接地調控netrin-1的表現量。作者在實驗中發現多核型嗜中性球 (polymorphonuclear neutrophil) 在發炎時與前人研究中有一致的結果，當細胞處於低氧引起的發炎時，經由netrin-1傳遞至adenosine receptor A2BAR的這條訊息傳遞路徑不僅會減少多核型嗜中性球穿過表皮的移動量，還能夠改變細胞內cAMP產量和膜的通透性。此外，在骨髓轉移小鼠的實驗結果顯示，藉由netrin-1減緩低氧所引起的發炎反應這條訊息傳遞路徑是透過表現在造血細胞上的A2BAR。最後，作者從Ntn^+/-基因缺陷老鼠中發現內生性netrin-1具有調控由低氧所引起的發炎反應的功能。Ntn^+/- 基因缺陷老鼠相較於Ntn^+/+正常的老鼠有較嚴重的發炎症狀，給予A2BAR促進劑 (BAY 60-6583) 可以將Ntn^+/- 基因缺陷老鼠回復成正常老鼠在發炎時所表現的抗發炎反應。綜觀整篇文章，實驗證明由HIF-1α誘導其表現的netrin-1會減緩黏膜表面因低氧造成的發炎症狀。

References:

1. Sitkovsky, M. & Lukashev, D. Regulation of immune cells by local-tissue oxygen tension: HIF1α and adenosine receptors. Nat. Rev. Immunol. 5, 712–721 (2005).

2. Karhausen, J., Ibla, J.C. & Colgan, S.P. Implications of hypoxia on mucosal barrier function. Cell. Mol. Bio. 49, 77–87 (2003).

3. Ngoc P. Ly, Katsumi Komatsuzaki, Iain P. Fraser, Anita A. Tseng, Parthak Prodhan, Kathryn J. Moore, and T. Bernard Kinane. Netrin-1 inhibits leukocyte migration in vitro and in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 14729–14734 (2005).