標靶細胞外的內膜磷脂絲胺酸做為治療病毒感染疾病的治療策略

論文： Soares, M.M., et al. 2008. Targeting inside-out phosphatidylserine as a therapeutic strategy for viral diseases. Nat. Med. 14, 633-40.

報告者：黃偉誠              時間：14:00~15:00, Mar. 25, 2009

講評老師：張　堯教授               地點：Room 601

摘要：

磷脂絲胺酸(Phosphatidylserine, PS)是一種帶負電磷脂質，在一般未受刺激的細胞中，會位在細胞膜的內葉(圖1)。然而當受到某些刺激，例如：細胞凋亡、細胞受傷或是細胞活化，會使得原本表現在細胞膜內的磷脂絲胺酸表現在細胞膜的表面。在之前磷脂絲胺酸相關的研究中發現，在被病毒感染的細胞上，會誘導細胞走向細胞凋亡或是活化磷脂絲胺酸的傳送通套道，進而使磷脂絲胺酸暴露在膜上¹。根據這些研究作者提出「在被病毒感染的細胞上，暴露在外膜的內膜磷脂絲胺酸或是其他磷脂質是一個常見的現象，因此將這些磷脂絲胺酸做為標靶治療的目標，是一個可行的抗病毒治療」的假設。

在實驗中作者也利用了他們研究團隊之前所發展出來的抗磷脂絲胺酸的抗體Bavituximab²，來偵測在被病毒感染後表現在膜上的磷脂絲胺酸，以及進一步用Bavituximab去標靶這些被病毒感染的細胞，進而讓免疫系統清除掉病毒，達到治療的目的。

Pichinde virus是一種主要感染囓齒類的沙狀病毒，它會造成囓齒類動物有和伊波拉病毒感染人類後所產生的相似出血熱的病徵，因此目前伊波拉病毒或是相關沙狀病毒出血熱的研究中，會以Pichinde virus感染天竺鼠當做動物模式來探討機制以及預防或治療的方法。在本篇研究中，作者團隊利用Pichinde virus感染天竺鼠當成動物模式，發現到Bavituximab，不但具有良好辨識暴露出在感染細胞外膜的磷脂絲胺酸能力外，也在Pichinde virus本身的外套膜上辨認到有磷脂絲胺酸的存在。而在利用Bavituximab當成治療用的抗體試驗中，被致死病毒量感染的天竺鼠大部份可以恢復健康(圖2)。此外，Bavituximab與先前治療沙狀病毒感染中主要的藥物Ribavirin合併治療被致死病毒量感染的天竺鼠，發現在降低死亡率上可以達到加成的效果(圖2)。

 至於Bavituximab保護宿主的機轉，目前發現會藉由清除血中感染性病毒顆粒以及產生抗體依賴性細胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity)反應來誘發免疫反應保護宿主。另外作者利用Bavituximab更進一步證明在廣泛的病毒感染中，例如在influenza、vaccina、vesicular stomatitis或是mouse cytomegalovirus virus感染下，也都可以看到內膜磷脂絲胺酸表現在細胞膜外。而在另一感染動物模式下，原本mouse cytomegalovirus virus在感染小鼠後也會造成百分之百的小鼠死亡，但在Bavituximab治療後也可以非常有效降低死亡率(圖3)，驗證了標靶治療磷脂絲胺酸可以成為有效的新抗病毒疾病治療方法。

參考資料：

1.         Balasubramanian, K. & Schroit, A.J. Aminophospholipid asymmetry: A matter of life and death. Annu Rev Physiol 65, 701-734 (2003).

2.         Ran, S., et al. Antitumor effects of a monoclonal antibody that binds anionic phospholipids on the surface of tumor blood vessels in mice. Clin Cancer Res 11, 1551-1562 (2005).