Lipid mediators in innate immunity against tuberculosis: opposing roles of PGE₂ and LXA₄ in the induction of macrophage death

Journal of Experimental Medicine.  Vol. 205, No. 12, 2791-2801

Speaker: 陳怡璇                                            Commentator: 劉清泉 醫師

中文摘要:

結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis; Mtb) 會造成結核病，由於細菌抗藥性日漸嚴重，並且後天免疫缺乏症候群的病人數目逐年上升，因此使得Mtb之治療變得棘手。大部分感染過Mtb的人之中，僅有一成左右會發病，顯示了先天性免疫(innate immunity)對於清除細菌有重要角色。當Mtb被巨噬細胞(macrophages; Mφ)吞噬作用吞入後，可抑制Mφ的殺菌作用，而能存活在液胞內，維持正常生理代謝並複製，最後造成細胞壞死(necrosis)。細胞壞死(necrosis)被認為減少MHC class II的抗原呈現，以及提供Mtb保有生理活性與複製能力的良好環境。而Mtb感染還抑制了Mφ的細胞凋亡(apoptosis)：細胞凋亡對於免疫系統來說，可以將細菌侷限在凋亡小體(apoptotic bodies)、直接殺死細菌、促進抗原呈現給樹突細胞(dendritic cell; DC)，並加強消滅病原的效率¹。在先前研究發現，Mtb中有毒菌株H37Rv會透過刺激粒線體過渡性通透孔(mitochondrial permeability transition; MPT)²造成Mφ necrosis，而無毒菌株H37Ra則在基因序列上僅較H37Rv缺少一個specific deletion，但卻是造成Mφ apoptosis。相似菌株在感染對Mφ造成不同影響，是受到eicosanoids³的調控，其中Lipoxin A₄(LXA₄)以及prostanoid類的prostaglandin E₂ (PGE₂)佔了重要角色。在此篇研究中，感染Mtb的人類Mφ上清液透過質譜儀分析，發現H37Rv刺激產生LXA₄，抑制了prostanoid，而H37Ra感染時則相反。為了進一步了解LXA₄與PGE₂所扮演的角色，將Mφ以LXA₄前處理，再感染H37Ra，Mφ necrosis較未處理組別嚴重，且PGE₂被明顯抑制，而其他實驗證明了外給PGE₂可有效抑制H37Rv感染引起的Mφ necrosis，同樣也可抑制被H37Ra感染的PGE₂-deficient Mφ時造成的necrosis。根據這些實驗結果，PGE₂應可以防止被Mtb感染的Mφ走向necrosis，而有毒菌株之所以造成necrosis，則是透過以LXA₄去抑制PGE₂。PGE₂有四種G protein-coupled E prostanoid (EP) receptors⁴，經knockout mice實驗，當EP2缺陷時，外給PGE₂無法抑制Mφ necrosis，因此推論PGE₂是透過EP2作用。本篇研究雖針對necrosis的抑制與促進有所描述，但為何H37Ra會造成apoptosis的機制則仍不清楚，並且EP2下游影響了許多機制，若要針對其做為藥物標的仍須進一步研究。

References:

1. Molloy, A., P. Laochumroonvorapong, and G. Kaplan, 1994. Apoptosis, but not necrosis, of infected monocytes is coupled with killing of intracellular bacillus Calmette-Guérin. J. Exp. Med. 180: 1499–1509.

2. Deshmukh, M., K. Kuida, and E.M. Johnson. 2000. Caspase inhibition extends the commitment to neuronal death beyond cytochrome c release to the point of mitochondrial depolarization. J. Cell Biol. 150: 131–143.

3. Duan, L., H. Gan, J. Arm, and H.G. Remold. 2001. Cytosolic phospholipase A2 participates with TNF-alpha in the induction of apoptosis of human macrophages infected with Mycobacterium tuberculosis H37Ra. J. Immunol. 166:7469–7476.

4. Nataraj, C., D.W. Thomas, S.L. Tilley, et al., 2001. Receptors for prostaglandin E₂ that regulate cellular immune responses in the mouse. J. Clin. Invest. 108:1229–1235.

下圖為H37Ra感染與H37Rv感染時，LXA₄ 與PGE₂的濃度變化與Mφ最終命運。

原圖來自：Steven A Porcelli1 & William R Jacobs Jr. Tuberculosis: unsealing the apoptotic envelope. Nature Immunology 9, 1101 - 1102 (2008)