Virus-specific T cells engineered to coexpress tumor-specific receptors: persistence and antitumor activity in individual with neuroblastoma

藉由改造病毒專一性T細胞使之表現腫瘤專一性受器，使T細胞在患有神經母細胞癌的患者中，有更好的持久性與抗腫瘤能力

Martin A P. et al. Nat. Med. 14, 1264 - 1270 (2008)

Speaker:廖宏明                             Time: 13:10~14:00, Mar. 18, 2009

Commentator:蕭璦莉老師           Place: Room 601

Abstract:

為了製造腫瘤專一性T細胞，有一個戲劇性的策略是建立在送入一個合成的抗原受器(chimeric antigen receptor, CAR)，其上具有從腫瘤專一性抗體而來的抗原結合部位，結合了一個從T細胞受器複合體而來的訊息傳遞的胞內部位片段，使這樣的T細胞成為一個活化T細胞(activated T cells, ATCs)。但是，這些改造的CAR-ATCs即使是在有IL-2存在的情況下，仍只有有限的抗腫瘤能力和不良的存活力。這樣的問題可能是因為缺乏適當的共刺激分子(costimulatory molecules)。在此研究之中，作者送入了可辨識神經母細胞瘤抗原GD2的CARs到EBV專一性的細胞毒性T淋巴球(CTLs)和活化T細胞(ATCs)當中。從qPCR和FACS數據顯示出這兩者都有35%的細胞有表現CARs。絕大部份的CAR-CTLs都為CD45RO⁺CD45RA^-CCR7^-CD62L^-的effector memory phenotype，但只有60%的CAR-ATCs是這樣子的形態。CAR-CTLs表現CXCR4較CAR-ATCs為高，但細胞激素受器和黏著分子的表現則極為相似。在體外實驗中，CAR-CTLs可辨識並殺死EBV⁺的標的細胞及GD2⁺的神經母細胞瘤，而CAR-ATCs只能殺死GD2⁺的神經母細胞瘤。當把這些細胞注射至病人體內，以PCR偵測來自細胞內載體的訊號，可發現CAR-CTLs在人體內存在的時間較CAR-ATCs長。使用EBV抗原去刺激來自注射後病人周邊血的CTLs和ATCs，可發現CTLs的GD2受器轉基因有持續的增加並伴隨著相對增加的CAR表現，但是ATCs則不會有此現象。在注射兩週後，CTLs仍可殺死EBV⁺ B細胞和GD2⁺的神經母細胞瘤，但ATCs則否。經過CAR-CTLs及CAR-ATCs的注射，八個具有可測量腫瘤的病人中有四個有腫瘤壞疽或消退，包含一個病人的腫瘤完全消失。這樣的結果顯示出將病毒專一性CTLs表現非病毒性腫瘤專一性合成抗原受器，可以調控並產生有抗腫瘤功能的功能性細胞。

References:

1.      Sadelain, M. et al. Targeting tumours with genetically enhanced T lymphocytes. Nat. Rev. Cancer 3, 35–45 (2003).

2.      Park, J.R. et al. Adoptive transfer of chimeric antigen receptor re-directed cytolytic T lymphocyte clones in patients with neuroblastoma. Mol. Ther. 15, 825 – 833 (2007)