結核分枝桿菌阻礙感染的巨噬細胞上annexin-1的連結來防止apoptotic envelope的形成，藉以維持其毒性

Huixian Gan1, et al. Nature Immunology. 9:1189-97, 2008

Student: Yun-Ju Song (宋昀儒)                                               Time: 14:00~15:00, Dec. 31, 2008

Commentator: Dr. Chi-Chang Shieh (謝奇璋 老師)              Place: Room 601

Abstract:

    Mycobacterium tuberculosis (Mtb), 是一隻會經由呼吸道感染人體肺部巨噬細胞的病原菌，會造成感染的細胞產生肉芽腫的病灶。在已知的文獻當中，attenuated Mtb (H37Ra)會造成感染的巨噬細胞走向apoptosis，而virulence Mtb(H37Rv)則會造成necrosis。所以在本篇文章中，作者分別使用H37Ra和H37Rv這兩種strain的Mtb去感染巨噬細胞，分別觀察細胞上annexin-1和PAI2 (plasminogen activator inhibitor type 2)的表現及apoptotic envelope的形成。

　　作者經由實驗證明，H37Ra感染的巨噬細胞會表現PAI2，使得細胞膜上的annexin-1會和PAI2藉由tissue transglutaminase (tTG)的幫助彼此連結形成一個高分子量的複合物，而此複合物對於apoptotic envelope的形成扮演非常重要的角色。同樣的現象也發生在etoposide處理造成apoptosis的細胞表面上。

　　另一方面，在H37Rv感染的巨噬細胞表面上發現有annexin-1 cleavage的現象，細胞也不表現PAI2的mRNA。而追溯到PAI2的上游，作者發現是由一種anti-inflammatory eicosanoid稱為LXA4(lipoxin A4)來調控PAI2的表現。H37Rv藉著提高感染的巨噬細胞的LXA4表現來downregulate PAI2，使得annexin-1沒辦法和PAI2連結而被內生性的蛋白質水解酶切除其N-terminal domain。進一步作者還發現，如果在一個H37Rv感染的巨噬細胞上給予etoposide和外生性的PAI2可以使原本走向necrosis的細胞轉而走向apoptosis，所以作者認為PAI2具有阻礙necrosis形成的能力。

　　在in vivo的實驗當中，作者給予H37Ra和H37Rv去感染老鼠，在老鼠的肺部沖洗液當中發現H37Rv感染時會使得巨噬細胞數量大幅下降，但樹突細胞和嗜中性白血球有上升的現象。所以作者認為H37Rv感染肺部的巨噬細胞會使得細胞走向necrosis，壞死的細胞釋放趨化激素吸引周邊的免疫細胞到達感染部位，因而造成更嚴重的組織傷害。

References:

1.            Keane, J. et al. Infection by Mycobacterium tuberculosis promotes human alveolar   macrophage apoptosis. Infect. Immun. 65, 298–304 (1997).

2.            Park, J.S. et al. Virulent clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis grow rapidly and induce cellular necrosis but minimal apoptosis in murine macrophages. J. Leukoc. Biol. 79, 80–86 (2006).

3.            Arur, S. et al. Annexin I is an endogenous ligand that mediates apoptotic cell engulfment. Dev. Cell. 4, 587–598 (2003).