ERK藉由MDM2促使FOXO3a進行降解並導致腫瘤生成

論文：ERK promotes tumorigenesis by inhibiting FOXO3a via MDM2-mediated degradation   Nat. Cell Biol. 10:138-148 (2008)

報告者：黃琮智                   時間：15:00~16:00, Dec. 24, 2008

講評老師：張堯教授           地點：Room 601

摘要：

        細胞當Ras-MEK-ERK訊息傳導路徑持續活化時，會導致細胞增生與存活，進而導致腫瘤的生成。胞外訊號調節激酶(Extracellular signal-regulated kinases) ERK可與許多的轉錄因子、磷酸激酶、去磷酸酶以及細胞凋亡蛋白作用。因此ERK的活化，會參與細胞內許多的生理反應機制。在過去的研究知道，FOXO3a已被報導具有抑制腫瘤生長的功能。FOXO3a是一個轉錄因子，可以結合到p21以及Bip基因啟動子位置上，造成p27以及Bim蛋白質的表現量增加。p27可以調控細胞週期，促使細胞進行細胞週期停滯 (cell cycle arrest)，而Bim蛋白則是可以活化其他與細胞凋亡相關的蛋白，導致細胞進行細胞凋亡。 此外過去的研究發現FOXO3a可透過ubiquitin-proteasome-dependent路徑進行蛋白質降解，然而造成FOXO3a降解的詳細機制並不清楚。本篇論文作者證明了在大量表現ERK蛋白之後，會造成FOXO3a的蛋白質表現量下降。此外ERK可以在FOXO3a ser294，ser344，ser425的位置產生磷酸化。並且藉由MDM2這個E3 ligase，使的FOXO3a接上泛素 (ubiquitin)，導致FOXO3a透過ubiquitin-proteasome-dependent的方式進行降解。MDM2的表現情形可以受到Ras-MEK-ERK訊息路徑的影響。然而將FOXO3a被ERK磷酸化的位置進行突變，會使的ERK無法對FOXO3a產生磷酸化，並且發現FOXO3a不會受到ERK的大量表現，造成FOXO3a蛋白質表現量減少的情形，此外當FOXO3a無法被ERK磷酸化時，透過實驗結果發現，會誘發細胞進行細胞凋亡，以及在老鼠體內減少腫瘤細胞的生成。如果將細胞內MDM2給knock down之後，FOXO3a的蛋白質表現量則有明顯增加的情形。因此，藉由作者的實驗結果，我們可以知道ERK可以對FOXO3a產生磷酸化，並藉由MDM的作用，使的FOXO3a這個腫瘤抑制蛋白透過ubiquitin-proteasome-dependent的方式進行降解，進而導致腫瘤的生成。因此作者除了釐清FOXO3a降解的機制之外，也提供了FOXO3a用在治療癌症上的一個重要研究方向。

ERR對FOXO3a進行磷酸化，並改變FOXO3a在細胞內的位置。藉由MDM2作用促使FOXO3a進行降解。

參考資料：

1.    Hu, M. C. et al. IkappaB kinase promotes tumorigenesis through inhibition of

            forkhead FOXO3a. Cell 117:225–237 (2004)

2.    Plas, D. R. & Thompson, C. B. Akt activation promotes degradation of tuberin

      and FOXO3a via the proteasome. J. Biol. Chem. 278:12361-12366 (2003)