Toll-like receptor 9 的抑制可降低由多病原菌引起敗血症的死亡率

Toll-like receptor 9 inhibition reduces mortality in polymicrobial sepsis

Plitas G., et al. 2008. J. Exp. Med. 205:1277-1283.

Speaker : Chia-Ming Liu (劉佳明)                                 Time: 13:10~14:00, Dec.24, 2008

Commentator: Dr. Chiou-Feng Lin (林秋烽博士)          Place: Room 601

Abstract:

在美國，敗血症每年影響約七十萬人並造成約二十一萬人死亡¹。而在台灣中華民國九十六年台北市生命統計中敗血症也躍居十大死因之一 ²。敗血症為人體某部位像是腹腔或是肺部受到細菌等病原菌感染，病原菌擴散到血液中造成大面積且強烈的發炎反應，而如此嚴重的發炎反應對人體器官造成傷害，引起器官衰竭並造成病人的死亡。引起敗血症的病原菌通常為細菌，而人體先天免疫反應主要藉由pattern-recognition receptors(PRRs)像是Toll-like receptors(TLRs)辨認細菌表面物質進而引起免疫反應。哺乳動物共有至少十種TLRs分別辨認不同的微生物物質，例如TLR-4辨認革蘭氏陰性菌外膜的脂多醣( lipopolysaccaride)而TLR-2則是辨認革蘭氏陽性菌外膜的胜肽聚醣(peptidoglycan)。一般認為敗血症病程中強烈的發炎反應主要和TLR-2及TLR-4的刺激及其所產生的inflammatory cytokines像是IFN-α、IL-6有關。2002年發表在J. Immunol.的論文中指出若knockout TLR-2及TLR-4的老鼠在感染引起的敗血症中存活率並沒有明顯改善，反而發現knockout TLR訊息傳遞下游一個重要的adaptor protein，即MYD88，對於感染引起敗血症的老鼠存活率則有明顯的改善³。作者便提出了兩個觀點：1.在敗血症中強烈的發炎反應可能需要多種且大量的TLR的刺激。2.單一TLR的刺激對於敗血症病程的影響並不大。在此篇文獻中，作者則是探討了TLR9在敗血症中嚴重的發炎反應以及死亡率的關係。藉由cecal ligation and puncture (CLP)引起老鼠的敗血性腹膜炎後，作者發現TLR9^-/-的老鼠比起WT老鼠存活率明顯提高許多(Fig.1)，此外在TLR9^-/-老鼠血液中的inflammatory cytokines的量以及腹腔跟血液中細菌的數量也明顯比WT老鼠低(Fig.2)。TLR9^-/-老鼠所提供的保護作用和在感染後腹腔中聚集大量的dendritic cell (DCs)及顆粒性白血球有關(Fig.3)。接著作者以Adoptive transfer的方式將TLR9^-/-的DCs送入WT老鼠體內，經過CLP後，在WT老鼠腹腔中有大量的TLR9^-/- DCs以及顆粒性白血球聚集(Fig.4)。最後作者探討TLR9 knockout 在臨床上應用的可能性，作者使用iCpG 序列來抑制TLR9 訊號的產生，並發現可以有效提高老鼠敗血性腹膜炎的存活率(Fig.5)。在此篇文獻中，敗血症產生嚴重的發炎反應主要是經由TLR9的刺激所引起，而我們可以期待抑制TLR9的刺激應用於敗血症的治療上。

Fig.1

Fig.2

Fig.3

Fig.4

Fig.5

References:

1.          Riedemann, N.C. , et al. 2003. The enigma of sepsis. J. Clin. Invest. 112:460–467.

2.       中華民國九十六年台北市生命統計；台北市政府衛生局；中華民國九十七年八月編印。

3.          Weighardt, H. , et al. 2002. Cutting edge: myeloid differentiation factor 88 deficiency improves resistance against sepsis caused by polymicrobial infection. J. Immunol. 169:2823–2827.