Inhibition of mTORC1 leads to MAPK pathway activation through a PI3K-dependent feedback loop in human cancer

Arkaitz, C. et al., J. Clin. Invest. 118:3065–3074 (2008)

主講者：陳俞宏（Yu-Hong Chen）            時間: 13:00~14:00, Nov. 12, 2008

講評者：呂佩融博士（Dr. Pei-Jung Lu）       地點: 601教室

摘要：

      mammalian target of rapamycin (mTOR) 這個Ser/Thr激酶在細胞的生長和增生上扮演重要的角色（1），在人類的癌細胞中，異常的mTOR活化與腫瘤生成有所關連因而可視為潛在的腫瘤治療標的物；mTOR訊息藉由mTORC1和mTORC2傳遞。由Streptomyces hygroscopicus產生的一種巨環類抗生素「Rapamycin」可選擇性地抑制mTORC1複合物且阻止腫瘤形成，從給予rapamycin相似物RAD001此藥的病人腫瘤檢體免疫組織化學分析中可以發現MAPK這條訊息傳遞路徑很明顯的活化，同樣地，給予RAD001後，在實驗老鼠攝護腺腫瘤細胞中ERK磷酸化程度有很明顯地增加；Tuberous sclerosis complex (TSC1 and TSC2)，易見於結節性硬化症（tuberous sclerosis）病患中，藉由抑制mTORC1來調控S6K1和4EBP1此二轉譯因子；因為mTORC1被抑制而使得S6K1直接地受到負向調控，導致負回饋的訊號減弱並且活化了MAPK訊息傳遞。Rapamycin和它的相似物經由S6K-PI3K-Ras這條訊號傳遞路徑活化MAPK傳遞訊息構成了一個前所未聞的mTORC1-MAPK訊息傳遞回饋環，此外，MEK1/2和mTORC1的抑制劑對於抑制細胞生長有加成作用，最後，作者們測試了RAD001和PD0325901的共同作用能力去證明此兩種藥物合併治療使得mTORC1被抑制且伴隨著MAPK回饋訊號的消除，本篇文章更進一步顯示，此種合併的治療方法不僅降低細胞增生且提升細胞凋亡的程度。綜合所有的實驗結果，提供了一個全新的分子成分和mTORC1與MAPK抑制劑合併用法來治療癌症。

參考資料：

1.      Wullschleger, S., Loewith, R., and Hall, M.N. 2006. TOR signaling in growth and metabolism. Cell 124:471–484.

2.      Guertin, D.A., and Sabatini, D.M. 2007. Defining the role of mTOR in cancer. Cancer Cell. 12:9–22.