呼吸道病毒感染後的慢性肺部發炎是由持續性的先天性免疫反應活化所導致

論文：Kim, E.Y., et al. 2008. Persistent activation of an innate immune response translates respiratory viral infection into chronic lung disease. Nat. Med. 14, 633-40

報告者：黃偉誠                          時間：15:00~16:00, Oct. 8, 2008

講評老師：楊倍昌博士                    地點：Room 601

摘要：慢性肺部疾病如慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)和氣喘是由於不正常的免疫反應所導致¹。人體慢性肺部疾病的發生其中原因之一，目前發現有可能是受到呼吸道病毒感染後所造成的，但相關的機轉目前還不明確²。為了探討病毒感染和慢性肺部疾病的關係，作者利用Sendai virus感染小鼠，受感染的小鼠會產生慢性肺部疾病的症狀，像是呼吸道黏液的增加以及呼吸道的過度反應化(airway hyperreactivity)，但是另人驚訝的是，在感染老鼠的肺部中卻找不到具有感染性的病毒顆粒(infectious virus)。

作者利用建立這個動物模式發現到在嚴重的慢性肺部疾病中，在感染小鼠肺部的巨噬細胞其所分泌的介白素-13(Interleukin-13)量會明顯地大量上升。雖然後天性免疫反應被認為是導致慢性肺部疾病的原因，但是在作者的研究中發現在他們所建立的老鼠感染呼吸道，進而導致慢性肺部疾病的模式中，後天免疫反應中重要的角色CD4⁺和CD8⁺ T細胞，在利用基因踢除鼠研究下發現不會影響到疾病的建立，因此排除了在這樣的動物實驗下所看到的肺部慢性疾病是由後天性免疫所引發的。

因為和先前的概念不同，因此作者更進一步搜尋在感染後肺部所有浸潤的免疫細胞。作者發現到另一群未研究過的NKT細胞在感染後也會大量的累積在肺部，並且對於1.肺部的巨噬細胞活化以及2.介白素-13的產生扮演重要的調控角色。NKT細胞利用的兩種方法：

1. NKT細胞會利用它本身的emi-invariant T cell receptor直接和巨噬細胞上的CD1d進行結合，來活化巨噬細胞。

2.在病毒感染後，由NKT細胞所分泌的介白素-13會結合到巨噬細胞上的介白素-13接受者(IL-13 receptors)，進而增加介白素-13α鏈的表現，使得巨噬細胞進行正迴饋調控。

在老鼠身上可以看到NKT細胞對於慢性肺部疾病的建立扮演著這樣重要的表現後，作者也想看在一般病人身上是否也可以看到這樣的情況。作者從慢性阻塞性肺病病人的肺部檢體中可以看到會產生介白素-13的巨噬細胞以及NKT細胞的存在，並且在和正常健康的人體檢體比較後，其介白素-13的巨噬細胞以及NKT細胞表現量也明顯的上升，同樣的這樣的情況在氣喘的病人身上也可以看到同樣的情形。

本篇的研究發現了一條以前未探討過的免疫反應路徑：NKT細胞活化巨噬細胞放出介白素-13，造成持續性的先天性免疫反應，進而形成慢性肺部疾病，如附圖所示。

參考資料：

1.         Seino, K. & Taniguchi, M. Functional roles of NKT cell in the immune system. Front. Biosci. 9, 2577-2587 (2004).

2.         Hamelin, M.E., Prince, G.A., Gomez, A.M., Kinkead, R. & Boivin, G. Human metapneumovirus infection induces long-term pulmonary inflammation associated with airway obstruction and hyperresponsiveness in mice. J. Infect. Dis. 193, 1634-1642 (2006).