ERK 透過 MDM2 去降解 FOXO3a 以促使腫瘤發生

 Nature Cell Biology 10, 138 - 148 (2008)

Speaker: Yu-Ting Kao (高毓婷)               Time: 14:00~15:00, Apr. 30, 2008

Commentator: 呂佩融老師                  Place: Room 601

摘要:

   FORKHEAD BOX O3a (FOXO3a)是屬於FOXO家族的一員. 總共包含四個成員, 都是轉錄因子, 會去活化或是抑制許多不同基因的表現, 例如一些調控細胞週期的基因 p27^KIP1及 p21^WAF1…等. 很多訊息傳遞都會調控FOXO activity. 例如當PKB/Akt磷酸化FOXO3a時, 會去改變它的轉錄能力, 在細胞內分佈的位置以及降解. 有之前的文獻知道, ERK與p38會去磷酸化FOXO1(FOXO家族中跟FOXO3a 功能最相近的), 這就表示RAS-MAPK這條signaling pathway對於調控FOXO扮演非常重要的角色. 在這篇seminar paper中, 作者解開了ERK與FOXO3a之間的關係, 發現ERK 會去抑制FOXO3a的穩定度, 轉錄能力以及會促使他從細胞核跑到細胞質中. ERK 會磷酸化FOXO3a的Ser 294, Ser 344, and Ser 425三個位置. MDM2, 在 Ras-driven Raf/MEK/MAP kinase pathway中會表現量增加, 在ERK促使FOXO3a降解的過程中也是必須的. 本篇的最後, 作者還用了細胞以及動物實驗去證實ERK對於FOXO3a所做的調控是與腫瘤發生有關的, 如果可以抑制ERK降解FOXO3a, 則可以避免腫瘤發生. 本篇主要是揭開一個與生長以及腫瘤發生相關的新pathway, 而此pathway與ERK, FOXO3a, MDM2相關. 由於癌細胞都需要抵抗細胞計畫性死亡的的能力, 因此只要能夠增加FOXO3a, 透過抑制ERK pathway 去增加其抑制腫瘤發生的能力, 那對於治療癌症或許有加分的效果.

#. 雖然FOXO3a是新發現的ERK target, 但是其相關的pathway卻是都已經知道的, 包括本篇最後提到可以用做治療的機制, 其相關藥物都已經在做人體試驗了. 包含上圖所標示的MEK, ERK, MDM2,以及proteasome inhibitor.

#.本篇作者除了實驗的數據之外, 還從臨床檢體中看到真的有這麼一群MDM2+/FOXO3a-的病人, 也顯示了這篇paper的重要性.

參考資料:

1. Asada, S., et al.2007. Mitogen-activated protein kinases, Erk and p38, phosphorylate and regulate Foxo1. Cell Signal 19:519-27.

2. Brunet, A., et al.1999. Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor. Cell 96:857-68.