Inhibition of FceRI-mediated mast cell responses byES-62, a product of parasitic filarial nematodes

Nature Medicine .13:1375-1381. (2007)

Speaker: 魏麗勳                              Time:14:00-15:00, Apr. 23, 08

Commentator: 胥直利 老師                     Room:601

    過敏主要起因於allergen刺激大量的IgE活化，造成FceRI產生cross-link，進而透過一連串signaling pathways活化mast cells，引發過敏反應。寄生蟲感染時，會促進免疫系統趨向Th2 type responses，也會在體內偵測到大量的IgE (1)。但根據公衛、臨床研究顯示，長期受到寄生蟲感染的地區，患者血清中IgE的增高，並沒有因此提升過敏疾病的機率，反而有降低的趨勢 (2)。這個互相矛盾的現象使科學家猜測，是否寄生蟲會透過一些機制來抑制宿主的過敏反應? 過去已有研究顯示，filarial nematodes感染時，會表現ES-62 protein來抑制宿主的免疫系統。本篇paper中，作者則首度探討ES-62是否會調控mast cells的活化。研究指出，ES-62會全面性地抑制mast cells，包括降低degranulation、lipid mediators合成，以及inflammatory cytokines表現。更深入的研究提出，ES-62會在TLR-4的協助下，將PKC-a帶往細胞核附近分解。PKC-a是連接FceRI活化下游phospholipase D (PLD) / sphigosine kinase (SPHK)的mediator，當失去了PKC-a，訊息傳遞路徑中斷，無法活化PLD及SPHK，進而會影響鈣離子釋放，使得mast cells無法degranulation (fig.1b)。既然ES-62能夠抑制mast cell活化，作者進一步在in vivo中研究它是否能夠減緩過敏反應。令人興奮地，施打ES-62的小鼠，其氣喘以及皮膚過敏的徵狀確實明顯改善了 (3)。此研究提供一項機制，解釋了為何寄生蟲感染時產生大量IgE，對於過敏疾病的機率卻不增反減。若能更深入的釐清ES-62的作用方式以及功能性區域，未來或許能以其為基礎，設計藥物來治療氣喘等過敏疾病。

Reference:

(1)   Anthony RM. et al., Protective immune mechanisms in helminth infection. Nature Reviews Immunolog. 7: 975-985.(2007)

(2)   Maria Yazdanbakhsh et al., Allergy, Parasites, and the Hygiene Hypothesis. Science. 296: 490-494.(2002)

(3)   Goodridge HS. et al., Signalling mechanisms underlying subversion of the immune response by the filarial nematode secreted product ES-62. Immunology, 115: 296–304.(2005)

Fig.1. (a)正常情況下，Allergen刺激IgE與FceRI cross-link，透過PKC-a將訊息傳遞至PLD及SPHK，使其活化，進而促進鈣離子釋放，造成mast cell degranulation。 (b) 寄生蟲感染時，ES-62結合TLR-4，將PKC-a帶往細胞核附近分解，造成訊息傳遞路徑中斷，PLD與SPHK無法活化，進而阻礙mast cell degranulation。