活化PPARα對於C型肝炎病毒核心蛋白誘導小鼠產生肝臟脂肪變性與肝癌是不可或缺的

論文:

Takana, N. et al. PPARα activation is essential for HCV core protein–induced hepatic steatosis and hepatocellular carcinoma in mice. J. Clin. Invest. 118(2): 683-694 (2008)

報告者：王柏舜                          時間：13:00-14:00, Apr. 23, 2008

講評老師：楊孔嘉 老師                  地點：Room 601

摘要：

C型肝炎病毒核心蛋白(HCV core protein)為一多功能蛋白，其中包括會使表現C型肝炎病毒核心蛋白之基因轉殖小鼠(HCVcpTg mice)逐漸產生肝臟脂肪變性(Hepatic steatosis)與肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC) ⁽¹⁾。肝臟脂肪變性亦稱脂肪肝，是指肝細胞內之脂肪，主要為三酸甘油脂含量，異常堆積超過肝重量的百分之五以上。而過氧化體增生劑活化受體α (Peroxisome proliferator-activated receptor α, PPARα)為一種高度表現於肝臟的細胞核內接受器，負責調節許多和脂肪代謝相關基因之持續表現⁽²⁾。本篇作者欲釐清PPARα於HCVcpTg mice產生脂肪肝及肝癌之病程中扮演何種角色，因此建立三種帶有不同PPARα表現量之基因轉殖小鼠，即為PPARα-homozygous (Ppara^+/+), PPARα-heterozygous (Ppara^+/–), 及 PPARα-null (Ppara^–/–) mice(如圖一)。研究結果顯示，作者發現只有在Ppara^+/+:HCVcpTg mice會出現嚴重性脂肪肝，而此現象係因肝臟內攝取過量的脂肪酸與粒腺體的β氧化能力受損所導致之結果，其中後者是受到粒腺體外膜有破損之影響。此外，作者觀察到約有35%之24月大的Ppara^+/+:HCVcpTg mice會產生肝癌，而此現象於另外兩種基因轉殖小鼠則不會發生。上述研究結果皆顯示和持續性的活化PPARα有極大關聯。有趣地是，Ppara^+/–:HCVcpTg mice僅含一對具功能之Ppara對偶基因，卻不會出現表型上的改變與脂肪肝及肝癌的產生。然而，作者將Ppara^+/–:HCVcpTg mice長期給予降血脂藥(clofibrate)，一種PPARα增效劑，最終誘使其產生脂肪肝及肝癌(如圖二)。總結上述結果，本篇研究中作者認為持續且高效的活化PPARα，對於C型肝炎病毒造成慢性感染，並進一步引發嚴重性脂肪肝與肝癌之病程發展上扮演關鍵性的角色。

參考資料：

1.      Moriya, K., et al. The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice. Nat. Med. 4:1065-1068 (1998).

2.      Aoyama, T., et al. Altered constitutive expression of fatty acid-metabolizing enzymes in mice lacking the peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα). J. Biol. Chem. 273:5678-5684 (1998).

圖一、本篇研究主要欲探討PPARα於HCVcpTg mice產生脂肪肝及肝癌之病程發展上扮演何種角色。

圖二、長期施予降血脂藥(clofibrate)至Ppara^+/–:HCVcpTg mice，誘使該型老鼠產生嚴重性脂肪肝，並伴隨有脂肪酸攝取過量，及粒腺體外膜破裂導致β氧化能力下降等現象，皆與Ppara^+/+:HCVcpTg mice未施予降血脂藥有類似之病程發展。