穩定表現的Beta-catenin會延長調控T細胞的存活但引發非調控T細胞的anergy

Beta-catenin stabilization extends regulatory T cell survival and induces anergy in nonregulatory T cells

Ding, Y. et al., Nat. Med. 14: 162-169 (2008)

Speaker: 張筱琦                             Time: 13:00-14:00, Apr. 9, 2008

Commentator: 謝奇璋 老師                   Place: Room 601

Abstract

Wnt signaling pathway與細胞命運決定和維持幹細胞pluripotency有關，訊息傳遞路徑中最重要的是b-catenin這個分子。b-catenin的調控是經由被酪蛋白激酶1 (casein kinase I-a , CK1a)肝醣合成酶激酶3 (glycogen synthase kinase-3b, GSK-3b)磷酸化後，進行polyubiquitination後被分解。而在免疫系統中，有一群調控T細胞(Regulatory T cells, T_reg cells)，主要的功能是維持免疫的自體抗原耐受性(self-tolerance)，所以當體內T_reg cells發生缺陷時，會引起自體免疫疾病。大部分自然產生的T_reg cells會表現CD4、CD25和Foxp3，Foxp3是調控T_reg cells發育及功能的重要轉錄因子。目前許多研究致力於獲得大量的Foxp3⁺ T_reg cells用在治療上，但其實細胞內調控T_reg cells存活的機制仍未釐清。許多文獻指出b-catenin在T細胞發育過程中扮演重要的角色，在本篇論文中，作者發現如果在CD4⁺CD25⁺ T_reg cells中表現穩定態的b-catenin (statble b-catenin , sb-catenin)，能夠加強CD4⁺ CD25⁺ T_reg cells在in vitro存活的比例，同時維持正常的表型和功能。在這些表現sb-catenin的T_reg cells中， Bcl-X_L (為抗細胞凋亡的分子)的表現量會上升，而c-Myc和Bax(為促進細胞凋亡的分子)則會下降。若將Bcl-X_L mRNA的表現量減少，則sb-catenin增加T_reg cells存活的效果也會下降，顯示穩定表現的sb-catenin是經由調控Bcl-X_L來延長T_reg cells的存活。在in vivo實驗中發現，表現sb-catenin的T_reg cells較一般T_reg cells具有競爭上的優勢。進一步將這些T_reg cells用在治療上，發現使用較少量的sb-catenin-expressing T_reg cells就可對發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease)達到保護的效果。總結以上實驗結果，Wnt signaling pathway的活化對於T_reg cell的體內平衡(homeostasis)是非常重要的。

References

1.          Willert, K. & Jones, K.A. Wnt signaling: is the party in the nucleus? Genes Dev. 20:  1394–1404 (2006)

2.          Sakaguchi, S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25⁺CD4⁺ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self. Nat. Immunol. 6: 345–352 (2005)