T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors RORα and RORγ

Speaker：  鄭元鈞                   Time：13:10-14:00, Mar. 5, 2008

Commentator： 楊倍昌 教授                   Place：Room 601

Abstract

            Th17 cell 是近年來新發現的一群不同於Th1或Th2 cells 的 T helper cell subset，其研究仍有許多未知之處，目前較確定為 Th17 cell 與可活化並誘導neutrolphil 聚集至發炎區域；與Th1 cell 相互拮抗以調節免疫反應。 Th17 cell 功能異常可能導致多發性硬化症、紅斑性狼瘡、克隆氏症、autoimmune encephalomyelitis (EAE) 等自體免疫性疾病。 目前對於Th17 cell的發育及分化路徑的研究仍不清楚，只知分化過程需要 IL-6、TGF-β的刺激下，活化 STAT3、轉錄因子RORγt 進而促使Th17 cells 分化相關基因大量表現。其中，RORγt deficiency可部分抑制Th17 cell分化，並保護老鼠免於EAE的傷害，但效果並不完全。這結果顯示可能有其他與RORγt功能相似的轉錄因子參與Th17 cell分化。作者認為與RORγt 相似的家族成員--- RORα可能參與Th17 cell分化。經實驗證明，經由TGF-β與 IL-6刺激，RORα 與RORγt同樣在Th17 cell中有大量表現。增加的RORα與RORγt都可藉由結合Il17- Il17f loci的conserved noncoding site 2 (CNS2)，改變chromatin結構，而至提高各種Th17-specific genes的表現，啟動Th17 cell分化。在in vivo試驗中，RORα deficiency mice 和RORγt deficiency mice的Il17 與 Il23r gene表現低落 但其他基因如 Il21, Il21, and Il17f. 在這兩種mice 有差異，若同時缺少RORα與RORγt則可完全抑制Th17 cell分化並完全避免EAE發病。結果顯示RORα與RORγt功能相近但仍不能完全取代對方，彼此之間有互補作用。作者在此研究發現了新的調控Th17 cell分化的轉錄因子，以及其調控Th17-specific genes表現的機制。RORα與RORγt功能相近的可能原因為：同時存在兩種功能相近的轉錄因子可以有效避免其一功能異常，保持Th17 cell分化機制的穩定性，降低變異的風險。然而作者仍不能確定RORα與RORγt之間調控基因表現的關聯性。究竟這兩者是聯合調控相同基因，抑或是分別獨立調控相同或不同基因。些問題仍須進一步研究。

Reference

1. Mark S. Sundrud and Anjana Rao  Regulation of T helper 17 differentiation by orphan nuclear receptors: t’s not just RORγt Anymore  Immunity 28, January 2008

2.     Brigitta Stockinger and Marc Veldhoen  Differentiation and function of Th17 T cells Current Opinion in Immunology 2007, 19:281–286