Endotoxemia and sepsis mortality reduction by non-anticoagulant–activated protein C

Kerschen, E. J., et al. 2007. JEM. 204, 2439-2448

Speaker: Juin-Wei Chen (陳君瑋)                                  Time: 13:00~14:00, Nov. 14, 2007

Commentator: Dr. Chiou-Feng Lin (林秋烽博士)  Place: Room 601

摘要：

活化蛋白C ( Activated protein C, APC )，由於可以分解掉第八與第五凝血因子，所以在抗凝血的作用方面是非常重要的蛋白質。同時，透過兩個接受分子EPCR與PAR1，APC亦可引發抗發炎與抗凋亡反應。在臨床使用上，除了流血不止的風險外，APC在於降低敗血症的死亡率是非常有效的。在此研究中，作者欲釐清APC在敗血症中的保護機制，而且製造出更多合適的APC變異體希望可以減緩其流血的情況。首先，作者找出一個缺乏酵素水解活性而保有抗凝血的APC重組變異體，發現並未減少敗血症致死率，從此可知此酵素水解活性是十分重要的。而在降低細胞凋亡方面，APC是在肝臟有降低功效而在淋巴球上並沒有，而且也降低了脂多醣體 ( LPS ) 所引起的通透性，尤其是在小的血管中。除此之外，EPCR與PAR1亦被證實對於APC在執行療效上是需要的。作者進一步製造出幾個可降低抗凝血效果但是維持有與EPCR和PAR1相關作用的APC變異體，其中以5A-APC ( 有五個位置經過點突變 ) 被發現最能夠降低抗凝血性與增加細胞保護能力。另外在動物體內試驗中，5A-APC可防止小鼠在經致命革蘭氏陰性或陽性菌所引發敗血症的致死率。所以，改質過APC被認為是具有更好的投藥量選擇性而較少流血風險，其中使用5A-APC處理嚴重敗血症病患可能會是非常好的替代方案。

參考文獻:

1. Mosnier, L.O., et al. 2004. Activated protein C variants with normal cytoprotective but reduced anticoagulant activity. Blood. 104, 740–1744.

2. Dahlbäck, B., and Villoutreix, B. O., 2005. Regulation of Blood Coagulation by the Protein C Anticoagulant Pathway: Novel Insights Into Structure-Function Relationships and Molecular Recognition. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25, 1311-1320.