在人類脂肪肝疾病中缺乏Met與Fas對抗的機制

論文：Lack of Fas antagonism by Met in human fatty liver disease. Nat. Med. 13, 1078-1085

報告者：高毓婷                          時間：14:00~15:00, Oct. 31, 2007

講評老師：楊倍昌教授                    地點：Room 601

摘要：

    脂肪肝炎分為兩大類，一類是酒精性脂肪肝炎，一類則是非酒精性，也是最嚴重的一種非酒精性脂肪肝疾病。而這種疾病被報導跟Fas很有相關性.根據之前的研究發現，Fas參與的肝細胞凋亡 (apoptosis)，是造成嚴重肝損傷以及脂肪肝疾病的主因。Met，又名肝細胞生長機激素受體 (HGFR)，它對於抗細胞凋亡 (antiapoptosis)，以及保護肝細胞損傷扮演極重要的角色。因為Met可以藉由與Fas結合，而阻斷它活化所引起的細胞凋亡，保護肝細胞免於受到傷害。因此在本篇文章中，作者想知道導致脂肪肝疾病如此嚴重的主因，是否與缺少Met與Fas結合的保護機制有關.。 而在本篇文章中，作者發現這樣的保護機制並不存在於脂肪肝中。因為Met與Fas結合所形成的複合物，似乎在脂肪肝中是被分離的。除此之外，作者還發現，脂肪酸的累積，會造成FasL的大量增加，進而與Met競爭Fas，當大量的FasL與Fas結合在一起時，就會造成大量肝細胞凋亡，因而出現肝臟嚴重損傷的現象。而知道了導致脂肪肝疾病如此嚴重的原因之後，作者便想要利用合成與Met類似的小片段蛋白與Fas結合，阻斷細胞凋亡與肝細胞損傷的情形。因此他先找出Met與Fas結合的位置，接著再測試其包含結合片段的蛋白，看其是否可以與真正的Met一樣，可以與Fas結合去抑制細胞凋亡。經由細胞的實驗，以及不同層次的動物實驗 (刺激老鼠細胞凋亡後打入蛋白看是否有療效，把蛋白打入有脂肪肝的老鼠中，或是一邊餵老鼠吃會導致脂肪肝的食物，一邊打入治療用蛋白)，都可以證明此小片段蛋白真的有治療效果。

簡單來說，本篇作者有以下兩個貢獻 (如圖示)。

一、找出調控脂肪肝疾病的其中一個機制：當肝細胞內的脂肪酸大量累積時，會導致體內的FasL大量增加，此時原本Met與Fas結合的複合物就會分離，保護機制解除，FasL與Fas結合，促進細胞凋亡，而大量的細胞凋亡導致嚴重的肝細胞損傷。

二、知道了機制之後，作者合成了包含Met與Fas結合片段的小片段治療用蛋白 ，而此蛋白再經過眾多測試之後，也證實在細胞實驗以及動物實驗中都有療效。

圖一、 導致脂肪肝疾病中肝細胞嚴重損傷的機制

圖二、可與Fas結合的治療用小片段蛋白的作用機制 (與FasL競爭)

#. 另外，本篇最後有提出一個想法可供大家思考：為了要平衡肝細胞的數量，所以當脂肪酸大量累積造成細胞大量凋亡時，體內同時也啟動了細胞增長的機制。但是總量雖然可以平衡，細胞大量凋亡所造成的傷害，卻已經無法彌補了。

#. 本篇文章就機制來說並沒有探討很多，例如肝細胞生長激素(HGF)在之前也被報導過，若是大量增加可能會促使細胞凋亡，但在本篇作者並未加以探討。另外，我們也知道脂肪酸的累積，可以促使許多pathway被活化，其中的PKC也可能是造成Met， Fas分離的原因之ㄧ，故此篇所探討的可能只是其中一個原因，只於其他路徑，更待後人的研究才能更清楚。

參考資料：

1.      Maiuri, M. C., et al. 2007. Self-eating and self-killing: crosstalk between autophagy and apoptosis. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8, 741-752.

2.      Hoyer-Hansen, M., and Jaattela, M. 2007. Connecting endoplasmic reticulum stress to autophagy by unfolded protein response and calcium. Cell Death Differ. 14, 1576-1582.