自噬作用的調控子ATG1可以藉由對於S6激酶的負調控來抑制細胞生長

Lee, S. B. et al., EMBO reports 8, 360–365 (2007)

摘要

當細胞處於飢餓的狀態時，細胞為了自救會引發自噬作用，也就是將細胞內的物質包裹入自噬體中，然後以溶酶體分解，分解後的小分子可以供細胞再利用來渡過營養不足的非常時期，然而自噬作用不止參與在細胞急救的過程也和細胞的發育和成長有關，一些抑制生長的基因或稱作腫瘤抑制基因，例如PTEN, TSC1 and 2可以促進自噬作用的發生 (1)，相反的，那些促進生長的基因Class I PI3K以及target of rapamycin (TOR) 則是會在生長因子的刺激下活化而抑制自噬作用。然而目前並沒有自噬作用調控細胞生長的直接證據。有趣的是上面所提到的分子最後的傳導路徑都匯集到了TOR這個分子上，表示TOR的下游既調控細胞生長也調控自噬作用，所以作者為了研究自噬作用和細胞生長的交互作用，他選擇研究這兩條路徑在TOR下游兩分子的交互作用；也就是ATG1 (autophagy-specific gene 1) 及p70 S6激酶。

ATG1為Ser/Thr蛋白質激酶可以導致自噬體的形成，也會被TOR所抑制 (2)，而S6激酶可以啟動轉譯使得細胞生長。在果蠅 (Drosophila melanogaster) 的系統當中作者發現Drosophila TOR (dTOR) 和ATG1 (DmATG1)雙重基因突變的果蠅幼蟲其生長速度大於dTOR基因單一突變的果蠅幼蟲，而且還可以部分的回復因dTOR基因突變所造成細胞及細胞核縮小的問題。因為這些結果可以推測在果蠅當中DmATG1對於dTOR路徑具有負向調控的作用。另外，作者也發現在DmATG1突變的果蠅中S6激酶 (dS6K) 的磷酸化會增加，而且在哺乳類細胞中轉染ATG1的小干擾RNA也可以看到S6激酶磷酸化的增多，另外，如果在細胞中過度表現ATG1則會強烈的抑制S6激酶的活性。作者更進一步證明ATG1可以阻斷S6激酶在Thr389的磷酸化，詳細的機制未明。綜合以上結果，本篇作者證明了ATG1和S6激酶之間的關係，也就是ATG1這個自噬作用需要的分子會抑制S6激酶，結果導致細胞生長受抑制 (見圖一)。

TOR是一個營養調控的接受器也是反應器，而細胞的生長狀態則是一個平衡的結果，當營養豐富的時候TOR活化促進了蛋白質合成，使細胞可以生長增大，不過當營養不足時TOR受到抑制，所以生長的訊號也停止，而細胞自噬作用增多 (見圖二)，由本篇的結果也告訴我們，在這樣的狀況下不僅是生長的刺激訊號阻斷也增加了ATG1的抑制訊號，使得細胞這時可以有效且不浪費的利用資源維持一般生存所需。

圖一

圖二

參考文獻

1.      Scott, R. C., Schuldiner, O. and Neufeld, T. P. Role and regulation of starvation-induced autophagy in the Drosophila fat body. Dev. Cell 7, 167–178 (2004).

2.      Kamada, Y., Funakoshi. T., Shintani, T., Nagano, K., Ohsumi, M., and Ohsumi, Y. TOR-mediated induction of autophagy via an Apg1 protein kinase complex. J. Cell Biol. 150, 1507–1513 (2000).