Sustained exposure to bacterial antigen induces interferon-γ-dependent T cell receptorζdown-regulation and impaired T cell function

Nature Immunology 4, 957 - 964 (2003)

T cell 受器ζchain與抗原辨識，在一系列的細胞內訊息傳遞路徑中扮演了重要的角色。在過去的文獻中指出，在許多的腫瘤如：頭瘤、腎癌、子宮頸癌、卵巢癌…等的病人中發現了ζchain表現量的降低。這些降低ζchain表現的情形也在許多慢性感染和自體免疫疾病中觀察到。另外，之前的研究指出，在subcutaneous chamber model中，重複的給予細菌刺激，會使得產生大量的TNF-α和IFN-γ，並抑制了IL-10的產生，而使免疫功能朝向Th1 免疫反應。所以在過去的結果可推知：T cell 受器ζchain可以被當作一個T cell功能的指標。然而，在過去並沒有任何的體內研究可以來說明這疾病的發生機制。

    於是，作者便建立了一個動物的模式，來模擬這些疾病發生的情況，並重複給予細菌刺激來造成一個T cell 受器ζchain調控下降和使得T cell的功能受損，最後造成一個IFN-γdependent的Th1 免疫反應。

    首先，作者想知道在這個體內的實驗系統中，是否可以引發ζchain的調控下降？於是，作者便利用了一株經過熱處理過的Porphyromonas gingivalis這隻菌重複的刺激於健康的BALB/c老鼠，最後實驗也證實了這個假設（Fig.1b）。之後，作者也將這些經過細菌刺激後老鼠身上的脾臟做分析，發現在細菌抗原刺激後，non-T cell 和non-B cell的數目明顯了上升許多（Fig.1f）。根據前人研究，ζchain表現量的降低是因為lysosome所造成的，於是作者也利用了兩種lysosome 抑制劑（NH₄Cl和bafilomycin A）來證明這個結果，而proteosome抑制劑對ζchain並無影響（Fig.2）。

    之後，作者也利用了T cell增殖實驗來證明，在經過了重複P. g刺激後，T cell的功能明顯的下降了許多（Fig.3）。在上述結果得知，經過了重複P. g刺激後，T cell的功能下降了，但在體內反應中，作者並不清楚會不會也發生同樣的情形，於是作者就利用病毒感染經過了重複P. g刺激後的老鼠，來證明了體內T cell的功能也下降了（Fig. 4）。之後作者也利用了給予不同次數的P. g刺激後，證明了是需要重複給予刺激才會造成ζchain表現量的降低（Fig. 5）。

    接下來，作者也利用了給予OVA和P. g刺激後，證實了Th1 免疫反應可造成ζchain的調控下降和T cell的功能受損，而Th2 免疫反應則對ζchain的表現無任何影響（Fig. 6）。最後，作者做了一個體外實驗，來探討IFN-γ和non-T cell與ζchain的調控下降之間的關聯性，發現IFN-γ有可能是間接透過non-T cell來影響T cell的ζchain表現。

在結論部分，作者也提到了ζchain的調控下降對於人體的免疫功能中扮演了平衡者的角色，可調控身體避免發生過度劇烈和危害自身的免疫反應。於是乎，在腫瘤和一些慢性發炎的情況之下，也是因為ζchain的調控下降，身體無法發揮正常的免疫反應來消滅這些病源菌，才會使得這些疾病繼續存在下去。

References：

1. Healy, C.G, et al. Cytometry 32, 109-119 (1998)

2. Genco, C.A, & Arko, R.J. Methods Enzymol. 235, 120-140 (1994)