肺部的collectins為可執行雙重功能的重要分子, 可藉由和SIRPa或careticulin/CD91的結合執行抑制或促進發炎的反應

（By Binding SIRPa or calreticulin/CD91, Lung Collectins Act as Dual Function Surveillance Molecules to Suppress for Enhance Inflammation）

文章出處：S. J. Gardai et al, 2003, Cell, 115: 13-23

演講者：陳毓雯

講評老師：王志堯 醫師

關鍵字解釋

(1)  collectin：泛指生物體中一群以collagen為尾端，且以

lectin組成頭端的蛋白質分子(如圖一)。它們主要是innate

immunity中的成員，一般較為人所知的如C1q。

(2)  

SIRPa：為signal inhibitory regulatory protein a 的簡稱。

它們屬 immunoglobulin superfamily中的成員。具有ITIM

(immuno-receptor tyrosine-based inhibitory motif) domain，

可引發抑制某些免疫反應的訊息。又名CD172a。

(3)  careticulin：為細胞中常見的鈣離子結合蛋白，同時也可

扮演chaperon的功能。

(4)  CD91：為一種transmembrane proteins，LDL receptor-related protein，又名LRP、 a2MR。為多種chaperon的receptor，如careticulin（5）。

(5)  Pathogen associated molecular patterns (PAMPs)：病源菌或細胞殘骸(cell debris)表面常有一些由特定分子(如醣類分子)組成的特殊結構，如規則的排列順序。這樣的排列圖陣稱為PAMPs，可被collectin或Toll-like receptor的特殊receptor所識別及結合。

(6)  P38 signal pathway：這種訊息傳遞受細胞外內毒素或活性氧化合物的存在而啟動，其特徵為將活化一種稱p38的Map kinase。當下游的signal transcription factor被啟動時，將促使一些細胞素(cytokine)的產生，如TNF-a、IL-6、IL-1及IL-10等，最終促使細胞增生或分化（6）。

			圖二.SP- A和SP-D的結構。圖片來源: 網路擷取

摘要

   surfactant A(SP-A)和surfactant D(SP-D)為肺部中的collectins。由於肺部的環境十分特殊，它與外界環境高度接觸，但卻不能如表皮系統般利用角質化，或消化系統般藉著一些正常菌叢的附著來構成免疫反應的第一道防線。因此肺部的免疫機制引起了某些免疫學家的注意。他們有興趣知道，肺部中究竟有哪種類型的分子，透過如何的機制，來構成肺部免疫的第一道防線。肺部的surfactant蛋白被發現後，立刻引起了關注，相關的研究也紛紛出爐。肺部的surfactant由第二型的表皮細胞（type II pneumocyte）分泌，到目前為止發現A、B、C、D四型，A、D二型較為親水性；B、C二型則為疏水性(1)。由於SP-A的蛋白結構上很類似補體系統中的C1q，因此一開始人們猜測它的功能應該與啟動補體免疫相關，但結果卻顯示，SP-A並無法啟動補體反應。之後相關於SP-A及SP-D的研究結果，則主要分成兩大部分。某些文獻資料顯示，SP-A及SP-D與引發發炎反應較為相關(2)；但另一方面的證據確顯示，在SP-A及SP-D缺失的突變鼠上，肺部對致病源的感染更為敏感，更容易引發發炎反應的進行(3)，且過度表現SP-D的老鼠發炎反應較一般老鼠輕微(4)。這些文獻意味著SP-A及SP-D與抑制發炎反應有關。作者於本篇文章則提出了一個新的模型，來解釋之前看似相互矛盾的研究結果，並不單純的是因感染源的不同，或實驗條件的不同所導致，而是SP-A及SP-D本身，是一個具有雙重功能的分子。作者藉由分析巨噬細胞（macrophage）細胞素(cytokine)分泌的情形，及訊息傳遞分子的活化或抑制現象，提供了SP-A及SP-D的確可行促進或抑制發炎反應雙重功能的證據；接著再以螢光染色或一些競爭型的實驗，證明了雙重功能的調控主要是靠頭端與SIRPa結合，或尾端與calreticulin/CD91結合，而決定最終是要走促進或抑制發炎的路徑。在此篇文章中建構的模型為：在一個肺部未受感染的狀態下，SP-A或SP-D的頭端可和細胞模表面上的SIRPa結合，進而召集SHP-1等去磷酸化酵素（phosphatase）的群集及活化。在去磷酸化酵素的作用下，與P38相關的訊息傳導路徑會被阻斷，而阻止了一些與發炎反應相關基因的啟動。相反的，在肺部遭受感染的狀況下，位於病源菌或死亡細胞表面的PAMPs會引起SP-A、SP-D頭端的結合，這時它們的尾端便會藉由與calreticulin/CD91的結合傳遞與發炎反應相關的訊息，而促進發炎反應的發生。這樣的模型彰顯了在一個未受感染的情況下，與外界環境高度接觸及氧化壓力極高的肺部，的確會藉由某類的分子抑制不當的發炎反應，而維持肺部環境的穩定。另一方面，也暗示著或許其他的黏膜系統（mucosal systems）也可能藉由類似的分子，由innate immunity開始對外界環境的刺激有較高的忍受性。

參考資料

1.      Francis, X. M. et al., 2002. The pulmonary collectins, SP-A and SP-D, orchestrate innate immunity in the lung. J Clin Invest. 109 (6): 707–712.

2.      Kremiev, S. G. et al., 1994. Surfactant protein A stimulation of inflammatory cytokine and immunoglobulin production. Am. J. Physiol. 267: L712-L719.

3.      LeVine, A. M. et al., 1998. Surfactant protein-A-deficient mice are susceptible to Pseudomonas aeruginosa infection. Am. J. Respor. Cell Mol. Biol. 19: 700-708.

4.      Restrepo, C.I. et al., 1999. Surfactant protein D stimulates phagocytosis for pseudomonas and alveolar macrophages. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 21: 576-585.

5.      Basu, S. et al. 2001.CD91 Is a Common Receptor for Heat Shock Proteins gp96, hsp90, hsp70, and Calreticulin. Immunity. 14: 303-313

6.      http://www.signalpharm.com/gene_regulating_paths.html