微免所專題報告中文摘要

微免所碩一    林純羽   s46921046

Nature Genetics 34, 274 – 285 (2003)

Miller–Dieker syndrome 致病機制新解:

14-3-3 epsilon藉由與NUDEL的結合對神經元的移動能力造成影響

    Miller–Dieker syndrome (第一型無腦迴崎形) 是一種小兒罕見疾病 ， 患有此症的患者會有顏面 、消化道、心臟、血管循環系統等缺失，神經系統發育遲緩，另外還有滑腦症(ILS) 的情況 (腦迴平緩症狀）。過去的研究發現滑腦症主要是因為PAFAH1B基因發生缺失而造成腦部缺陷。PAFAH1B(platelet-activating factor acethylhydrolase isotype 1B;血小板活化分子水解脢)基因所產生的蛋白LIS1會與NUDEL (NudE-L;LIS1的結合蛋白) 結合，在CDK5/p35 (Cyclin-dependent kinase 5;細胞週期蛋白依賴性激酵素)所執行的磷酸化作用的調控下進而影響細胞質內dynein(動力蛋白)的功能。PAFA1H1B發生缺失最終會導致神經細胞移動的能力受到影響而無法形成正常的腦部結構；在臨床診斷上可以從患者的核磁共振影像上看到腦迴平緩的現象。綜合前人的研究發現Miller–Dieker syndrome病人的第17號染色體17P13.3的位置上除了都有PAFAH1B1基因的缺失外，還包含了另一段基因缺失；而這一段基因就是YWHAE，他的蛋白產物是14-3-3 epsilon (附圖一)。 14-3-3 epsilon 是泛激素蛋白的族群中的一員，泛激素蛋白 (14-3-3 family) 藉由與蛋白上磷酸化絲氨酸/穌氨酸的結合去影響蛋白的活性，涵蓋在細胞的生命週期、細胞凋亡、細胞內訊息傳導等許多細胞內作用機制中。

    在作者的研究中發現有YWHAE基因缺失的老鼠身上有近似Miller–Dieker syndrome 患者的腦部外觀缺失，並且也觀察到腦部神經細胞移動能力異常及腦部發育發生缺失的情形，這樣的情況跟PAFAH1B缺失所引起的情形類似。在老鼠的PAFAH1B基因與YWHAE基因同都有缺失的情況下則觀察到老鼠腦部缺陷的情形比PAFAH1B基因或YWHAE基因中單一缺失所引起的症狀更嚴重。另外作者的研究也顯示14-3-3 epsilon同樣也會與NUDEL結合，它結合的位置是在NUDEL被CDK5/p35磷酸化的位置，跟LIS1所結合的位置不同，彼此對NUDEL結合的效力間沒有交互作用。14-3-3 epsilon與NUDEL的結合將會保護住在NUDEL上的磷酸根，讓它免於被磷酸脢所去除，這個作用會影響NUDEL的活化狀態。另外14-3-3epsilon的缺失會造成NUDEL與LIS1在細胞質內的分布異常情形，而細胞體內動力蛋白的位置分布也發生異常情形。作者的研究證實14-3-3epsilon 對於腦部正常發育以及神經細胞的正常移動是必須的。14-3-3 epsilon的作用處於另外兩個對神經細胞移動也是必須的蛋白群LIS1/NUDEL/dynein 以及 CDK5/p35之間，一起對於腦部神經細胞移動進行調控作用。而14-3-3 epsilon的研究讓 Miller–Dieker syndrome的致病機制更清楚，利於日後臨床診斷與治療。

附圖 :

1. 在第17號染色體13.上,PAFAH1B的突變會造成滑腦症，而Miller–Dieker syndrome 病人的第17號染色體上還涵蓋許多其他基因的缺失。

虛線代表染色體上只有該基因突變不會造成病症; 黑色線代表滑腦症ILS或Miller–Dieker syndrome病人身上有缺失的基因;加粗黑線則代表Miller–Dieker syndrome病人身上有缺失而在滑腦症病人身上沒有缺失的基因。