微生物免疫學研究所 碩一 盧 淑 君              講評老師: 黎 煥 耀 教授                  

PD-1 Inhibits Antiviral Immunity at the Effector Phase in the Liver

J. Exp. Med. 2003,  198(1), 39–50

T 細胞（T cells）在胸腺（thymus）分化後，進入血液中，接著遷移到周邊淋巴器官（peripheral lymphoid organ）。而後在血液和周邊淋巴組織中循環，這些成熟的 T cells 稱作處女 T cells（naïve T cells）。Naïve T cells 在第一次遇到特定抗原（antigen）時，如右圖中，除了 j  T cells 受器訊息（T cells receptor，TCR signal）還必須同時有特定抗原呈獻細胞（antigen presenting cells；APCs）的 k 輔助刺激訊息（costimulatory signal）才會被刺激活化成作用 T cells（effector T cells）。而分化成 effector T cells 則只需要單一 TCR signal 或是 costimulatory signal 就可以和目標細胞（target cell）作用(1)。

本篇主要是要介紹一個存在活化態 T cells（activated T cells）細胞表面表現的 co-stimulator：計劃性死亡-1（Programmed death-1）簡稱 PD-1，它在免疫系統中扮演一個負調控（negative regulation）角色，會抑制 T cells 的活化及增生。 PD-1 receptor 有二種可以和它結合的配體（ligands）：PD-L1【B7-H1】 和 PD-L2【B7-DC】(2)。 PD-L1 會表現在非淋巴組織（non-lymphoid tissues）中的血管內皮（vascular endothelium）系統包含 APCs，像是樹狀細胞（dendritic cells，DCs）、 巨噬細胞（macrophages）與 B 細胞（B cells）。

而肝臟就屬於 non-lymphoid organ ，其扣除有代謝功能的肝細胞（hepatocytes），其他就是非實質性細胞（Liver nonparenchymal cells）簡稱LNPCs ，包含  庫氏細胞（Kupffer cells）和  肝竇狀內皮細胞（liver sinusoidal endothelial cells）簡稱 LSECs，會持續表現有關 antigen presentation 的細胞表面分子，像是第 I 類和第 II 類 MHC，細胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM-1）， B7-1， B7-2 (3) 以及 PD-L1。

LNPCs 經由 PD-1/PD-L1 系統可以抑制在肝臟中的 activated T cells 增生和細胞分裂。如果缺乏 PD-1 signal ，可誘導在感染（infection）腺病毒（adenovirus）肝臟中的 effector T cells 細胞增生，而有快速清除 virus結果。所以結論是 PD-1/PD-L1 在肝臟的 effector phase 的免疫反應中，扮演一個 negative regulation 角色。

在臨床上的應用：若能暫時的阻擋（blockade）PD-1 的途徑（pathway）或許可以達成治療慢性（chronic）viral infections 的疾病。

比較 PD-1 和 CTLA-4（CD152）：這二個分子均都屬於 costimulatory signal，也同樣都會抑制 T cells 增生與分裂的 negative regulation。但它們在T cells 不同的活化時期作用，CTLA-4 是在 naïve T cells 被活化後，才會增加 CTLA-4 的表現量，去和 CD28 競爭與 B7 結合，而 B7 在專業的 APCs 表現，所以 APCs 不僅會活化 T cells 也會限制 T cells 過量增生；本篇介紹的 PD-1 則是在 effector T cells 是否要被活化執行功能前所受的刺激，PD-L1是在 non-lymphoid tissues 中表現，意味著除了在 lymphoid tissues 中，在 non-lymphoid tissues 的 T cells 也會受到 negative regulation，不一定就得走攻擊作用的路線，也可能對外來的 antigens 產生免疫耐受性（tolerance），而有 chronic viral infections。

參考文獻 :

1.    Mullbacher A., Flynn K. Aspects of cytotoxic T cell memory. Immunol. Rev. 1996; 150:113–127.

2.    Nishimura H, Honjo T. PD-1: an inhibitory immunoreceptor involved in peripheral tolerance. Trends Immunol. 2001;22:265–268.

3.    Knolle PA, Limmer A. Neighborhood politics: the immunoregulatory function of organ-resident liver endothelial cells. Trends Immunol. 2001:22:432–437.