Phagosomes are competent organelles for antigen cross-presentation

Houde, M. et al. Nature 425: 402-406, 2003

Speaker: 錢鵬如   S46924117

Commentator: 葉才明 老師

要引起有效的免疫反應，抗原呈現細胞(antigen-presenting cells, APCs)扮演重要的角色。過去已經知道APCs呈現抗原的過程主要分為內源性(endogenous)及外源性(exogenous)分別可有效引起細胞性反應(cell-mediated response)及體液性反應(humoral response)，如下圖所示。

近年來發現外源性抗原呈現除引起體液性免疫反應外，也可以活化細胞性免疫反應，即引起特異性殺手T細胞活化，因此被稱為cross-presentation。而這個發現被認為在細菌、病毒或腫瘤免疫上可能扮演重要的角色¹，不過其分子機制仍不清楚。

本篇論文作者先前即發現巨噬細胞吞噬外來抗原所形成之吞噬體(phagosomes)，其膜上有內質網(endoplasmic reticulum, ER)蛋白的存在²，因此想了解cross-presentation是否能夠在吞噬體內完成。首先作者利用可發螢光之latex-beads讓小鼠吞噬細胞株J774吞噬，發現螢光的表現會從一開始在吞噬體內，轉移到細胞質內，並且此過程是由Sec61這個蛋白所負責完成。接著作者發現吞噬體的膜上有proteasomes的存在，而proteasomes在內源性抗原呈現反應中扮演將抗原藉ubiquitination方式分解成適當大小的peptides便於與MHC class I結合。並且當處理proteasome抑制劑MG-132時，吞噬體中polyubiquitinated蛋白會累積。除proteasomes外，TAP-1也在吞噬體中被偵測到，TAP-1在內源性抗原呈現反應中扮演將peptides送到ER內以進行與MHC class I結合的反應。藉由免疫螢光染色，MHC class I與OVA peptide結合之複合體(complex)同樣在吞噬體內被偵測到。當OVA-latex beads被TAP-1缺失之巨噬細胞吞噬時，則無法使特異性CD8⁺T細胞活化，表示TAP-1在cross-presentation過程中相當重要。另外，當巨噬細胞處理brefeldin A(抑制蛋白由ER傳送到Golgi)時，cross-presentation仍有一定程度的進行，但內源性抗原呈現反應則幾乎全被抑制，表示經由吞噬體所完成的cross-presentation與經ER所完成的可能同時存在。

總括來說，可由下圖所示:當巨噬細胞吞噬外來抗原後，抗原會經由Sec61送回細胞質內，並經ubiquitination後送至吞噬體附近之proteasomes分解成適當大小之peptides，再經由TAP-1送回吞噬體內，並在其中與MHC class I結合，最後經由外泌作用(exocytosis)送到細胞膜上，進一步活化CD8⁺T細胞。

References:

1.      Melief, C.J.M. Eur. J. Immunol. 33: 2645-2654, 2003.

2.      G.agnon, E. et al. Cell 110: 119-131, 2002.

3.      Houde, M. et al. Nature 425: 402-406, 2003.