Regulation by C5a of Neutrophil Activation during Sepsis

Immunity, 19, 193-202, 2003

Speaker: 劉倩如                               Time: 11/12/2003 13:00~14:00

Commentator: 謝奇璋醫師                       Place: 601教室

什麼是Sepsis? Sepsis就是敗血症，敗血症的死亡率在一歲以上的病人排名第十三位，在一到四歲的小孩中死亡率排名第九，而Sepsis在加護病房的死亡率大約40%。那sepsis到底是如何造成的? 當細菌感染造成局部性發炎反應 (Local inflammation)，這個時候macrophage會活化，而血液中的complement活化，釋放出一些物質，吸引血液中的neutrophil過來；通常一般的感染在這裡就會停止。若在這裡沒有停止，病源菌隨著血流流到全身，就造成全身性發炎反應 (Systemic inflammation)。在全身性發炎反應時，macrophage仍然繼續活化，而complement也繼續活化，但是neutrophil卻不活化。而當全身性發炎反應持續進行時，就會變成sepsis[圖一]。

1994年，Nakae等人有研究報告指出，在人類，C5a和sepsis嚴重程度有關，可以視作為一個serum marker。而在Solomkin等人的研究中，在human sepsis時，C5a可能會造成neutrophil功能的喪失。而在2001年J. Immunol.中指出，把C5a block住，就可以使用CLP處理的老鼠neutrophil的功能回復。C5a會和G protein coupled receptor結合，而G protein coupled receptor會出現在leukocyte和mast cell。當有病源菌侵入時，會引起補體活化，C5會被切成C5a和C5b，C5a和mast cell作用，使mast cell釋放出histamine，讓血管通透性增加，neutrophil就會從血管中移形過來，進行它的功能。而在今天，有關於neutrophil和C5a之間直接的影響的知識仍不多，所以本篇作者想看C5a和neutrophil活化之間的關係。  

 而在這篇paper中，作者是利用LPS去刺激neutrophil產生TNFa來看neutrophil的活性。作者的結果中得知，用LPS去刺激Neutrophil，會使neutrophil產生大量的TNFa，但是若加入LPS和C5a，則TNFa的量會受到抑制。而neutrophil產生TNFa的量，是受到NFkB的調控。作者再利用一個animal model，CLP(Cecal ligation and puncture) model，這個model是把老鼠腹腔割開，在盲腸大約三分之一處，用線綁住，再用21號針戳兩個洞，擠出糞便，要確定這兩個洞不會密合，再把盲腸放回去，縫合起來。因為糞便中有很多的腸內菌，戳兩個洞讓糞便跑出來，使整個腹腔模擬sepsis的情形。再依照不同的時間點，分別去收用CLP處理過的老鼠的neutrophil。作者發現，用CLP處理過的老鼠的PMN supernatant的TNFa的量，會隨著時間增加而減少，12小時，TNFa的量幾乎是沒有。而影響TNFa的量，作者發現可能是由於IkBa的degradation減少所造成的。接著作者再做許多的實驗，得到了一個結果，就是過多的C5a會使得IkBa增加，NFkB的活化減少，使得TNFa的量減少。