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Hypoxia promotes invasive growth by transcriptional activation of the met protooncogen

CANCER CELL：APRIL 2003, VOL. 3

學生：陳俊成

學號：S46911122

“hypoxia”指缺氧狀態；什麼時候人體會有hypoxia產生？例如中風或者血管栓塞導致局部地區發生缺氧現象即為”hypoxia”，當然腫瘤也會產生hypoxia。

當腫瘤不斷長大，由於細胞增生太快致使氧氣供應不夠，腫瘤內部就會產生hypoxia現象，hypoxia會促使腫瘤細胞開始表現平時不表現的基因。如下圖所示，在hypoxia狀態下，HIF-1可以穩定存在，就有機會入核並結合到目標基因上，表現該基因。

被表現的基因會產生包括”VEGF”等促進血管生成的因子，誘使內皮細胞朝腫瘤處長出血管，提供腫瘤繼續生長所需的營養及氧氣，

如下圖所示：

此即為一般大眾所接受的觀念---hypoxia induce neoangioge-nesis.

因此Dr. Judah Folkman提出抑制血管的生成來治療腫瘤，在動物實驗上也得到蠻不錯的效果，但是臨床試驗上卻卻沒有令人滿意的結果。作者在這邊提出另一個觀念，與hypoxia-induced neoangiogenesis平行而不相違背的觀念---hypoxia promotes tumor migration and invasion。Hypoxia不僅會促使血管新生以提供細胞養分，另一方面也會促使細胞遷徙(侵犯)到可以供應充分營養和氧氣的地方，在tumor方面，換句話說就是”轉移(metastasis)”。

根據以前的文獻，met protein與細胞的遷徙有重大的關係，如下圖所示：

所以作者將目標鎖定在met protooncogen身上，探討在hypoxia狀態下met protein的表現是否受到影響？是否與腫瘤的轉移有密切的關係？

首先選擇不同的細胞株，分別以normoxia及hypoxia處理，經由Western blot analysis和Northern blot analysis發現在hypoxia狀況下的細胞會表現大量的met protein及met mRNA。再經由luciferase assay發現hypoxia的確會活化met promoter。

作者也將腫瘤作成冷凍切片，外染anti-HIF-1α(作為hypoxia區的marker)及anti-met receptor的antibody互相比較，證實tumor的hypoxia區域的met protein表現量比較高。作者又做了scatter assay、matrigelgel invasion assay 、及collagen invasion assay輔證在hypoxia下會促使細胞向外遷徙。最後又使用RNAi去抑制met protein的表現來反證在hypoxia情況下met protein的確會促使細胞向外遷徙。

結論：hypoxia會促使met protein的大量表現，因此促進細胞的轉移。這篇提供了另一項治療癌症的方法，結合antiangioge-nesis及antiinvasis的藥物或許可以達到一個更好的治療效果。