Therapeutic use of IL-2 to enhance antiviral T-cell responses in vivo

Nat. Med. 9,540-547 (2003)

碩二  蘇玲瑤

Interleukin-2 (IL-2)是一種由活化的T細胞所分泌的cytokine，其主要的功能是調控淋巴球的增生及分化，但IL-2對於T細胞卻有positive以及negative的影響。在positive effect方面，IL-2可以增加anti-apoptotic protein表現，並且增強T cells對病毒以及腫瘤的清除；在negative effect方面，IL-2會使effector T cells走向activation-induced cell death。為了研究IL-2作用於不同分化時期T細胞時所產生的效應，作者建立了一個以lympocytic choriomeningitis virus (LCMV)感染小鼠的動物模式來研究IL-2對T細胞功能上的影響，進而去評估IL-2在臨床使用上的可能性。

【Course of an immune response】

當病原菌入侵時所產生的T cell response大致上可以分成三個時期：

I. Expansion Phase（days 0-8）

當antigen經由APC在lymphoid tissue呈現給naïve T cells之後，這些antigen-specific T cells會開始大量的進行增生；

II. Contraction Phase（days 8-15）

在這個時期，effector T cells執行功能將病原菌清除；

III. Memory Phase（>days 30）

在清除完pathogens之後，大部分的antigen-specific T cells會進行apoptosis，只有少部分的effector T cells會進入到memory phase，以期在未來的再次感染中能更快速的清除病原菌。

作者分別在這三個不同的T cell反應過程中加入IL-2，並觀察IL-2對於naïve T cells以及effector T cells的影響。

【Effects of IL-2 during the T-cell expansion phase】

在T cell expansion phase給予IL-2，對於病毒的清除效果和對照組比起來似乎沒有什麼太大的差異，這些外加的IL-2會使T-cell表現高親和力的IL-2 receptor，但這樣的表現對於CD8⁺ T cell expansion並沒有幫助。再進一步利用MHC tetramer staining，發現其實virus-specific CD8⁺ T cell的數目並不會因為給予IL-2後而增加，相反地，反而會造成CD4⁺ T cell和CD8⁺ T cell數目的滅少，而且有cytopenia以及thymic involution的現象。總之，在LCMV感染之後，T cells expansion的時期給予IL-2，不但不能增強淋巴球對抗病毒的功效，對於淋巴球本身還可能是一大傷害。

【Effects of IL-2 on T-cell apoptosis and memory generation】

在T cell death phase給予老鼠IL-2，可以維持較多的virus-specific CD8⁺ T cell數目，即使到了15天之後，LCMV-specific CD8⁺ T cell的減少速度也比控制組慢了許多，而這樣的維持效果可以一直持續到6個月之後，顯示說IL-2 therapy可以維持virus-specific CD8⁺ T cell的數目，同時IL-2的效用是CD4⁺ T cell-independent。觀察到這樣的結果，作者們就很好奇到底是淋巴球的增生增加還是apoptosis滅少所造成，根據實驗結果顯示，IL-2不但能增加virus-specific T cell的proliferation，也能增加effector T cells的survival（也就是滅少了apoptosis情況）。

【Effects of IL-2 on memory T cells】

在LCMV感染後的60天給予老鼠IL-2，只有少部分的naïve T cell有增生的現象，可是在memory T cell的部分，不管是CD4⁺或是CD8⁺ T cell，都可以看到明顯的增生現象，尤其是那些virus-specific T cells，表示在這個時期給予IL-2的確可以使T cell proliferation增加。

【IL-2 therapy of chronically infected mice】

利用LCMV Clone-13感染小鼠造成慢性感染後，再給予IL-2 therapy，發現IL-2可以增加PBMC中virus-specific CD8⁺ T cell數目，同時小鼠體內的LCMV titer比控制組來得少（有的甚至被完全清除），在有antigen的存在之下，IL-2可以更有效的增加T cell response，並控制住病毒的感染。

◎ Discussion

作者利用實驗觀察了在不同CD4⁺ 以及CD8⁺ T cell分化階段以low-dose IL-2 作治療的效果，結果顯示IL-2對T cells會有不同的功效，主要是根據IL-2所給予的時間來決定：(1)在T cell expansion phase，IL-2不但不能增強T cell response，反而還會造成T cell數目的下降；(2)在T cell death phase給予IL-2，可以維持virus-specific T cell的數目；(3)在T cell memory phase，也可以觀察到IL-2使T cell的數目增加，另外，如果有antigen的存在之下（慢性感染），IL-2的作用更為明顯，可以大大促進T cell response進而清除病毒感染。根據本篇作者的實驗結果，讓我們知道了在利用IL-2做治療時，給予IL-2的時機是非當重要的，未來可以更能增加IL-2在治療慢性病毒感染或是在做免疫療法的功效。

References

1.      Kovacs, J.A. et al. Controlled trail of interleukin-2 infusions in patients infected with the human immunodeficiency virus. N. Engl. J. Med. 335, 1350-1356 (1996).

2.      Zajac, A.J. et al. Viral immune evasion due to persistence of activated T cells without effector function. J. Exp. Med. 188, 2205-2213 (1998).