A nonpeptidyl mimic of superoxide dismutase, M40403, inhibits dose-limiting hypotension associated with interleukin-2 and increases its antitumor effects

 Nature Medicine 9, 750-755 (2003)

Speaker: 徐毅玲

Interleukin-2是由活化的T細胞所分泌的cytokine, 對於活化細胞性免疫反應扮演非常重要的腳色, 低濃度的IL-2, 為抗原專一性的毒殺性T細胞增生和活化所必須, 當老鼠或人體連續三到四天接受高濃度的IL-2 (>33.3 ng), 則會使體內一群由NK細胞分化來的LAK細胞 ( Lymphokine-activated killer cell)大量的增生, 這一群細胞不需具有抗原專一性即具有很強毒殺腫瘤細胞的能力. 在臨床試驗方面, IL-2約對於5-10%的renal cell carcinoma與惡性melanoma病人有療效, 但是IL-2無法被廣泛的被使用主要是因為他對人體有很多的副作用, 譬如嚴重的低血壓, 血管破裂, 體重增加, 和非心臟性肺水腫等疾病, 因此, 發展岀一個可以降低低血壓情況發生, 同時又不會影響IL-2療效的藥物, 顯然是很重要的, 根據前人的研究, 以IL-2治療後產生的許多種病症, 與septic shock有很高的相似性, 在敗血症發生時, 過量superoxide的產生對於整各治病機轉具有決定性的地位, 因為這些ROS會使得體內的catecholamine例如dopamine, norepinephirne去活性, 當這些物質失去活性之後, 便沒有辦法維持血壓, 因而導致低血壓的發生, 因此本篇的作者試著以M40403, 一種SOD的類似物, 去阻段老鼠因為注射IL-2而產生的低血壓情況, 他們發現此藥物可以透過抑制吞噬細胞ROS的產生, 而達到抑制IL-2產生的低血壓情況, 此外, 他們也發現此藥物不管是in vitro或 in vivo皆可以有效的增加LAK細胞的毒殺能力, 最令人振奮的是, 在兩種老鼠動物實驗中, 當注射兩株對IL-2治療無效且惡性度很高的腫瘤細胞時, 合併使用IL-2與M40403可有很好的毒殺腫瘤細胞的能力, 因此, 本篇的作者發現到一個發常具有潛力的藥物, 此藥物可reverse老鼠體內由IL-2注射所導致的低血壓, 並且使其可接受的IL-2濃度提高許多, 因此,在未來, 我們可能有了一項更好的治療renal cancer與melanoma的方式, 也希望他能為這些癌症病患提供更好的治療效果.

References:

1. Salvemini, D. et al. Synzyme: potent non-peptidic agents against superoxide-driven tissue ingury. Science 286, 304-306 (1999)