IL-6 induces an anti-inflammatory response in the absence of SOCS3 in macrophages

Nat. Immunol. 2003: 4 (6) 551-556

碩二 吳岳穎

   體內的生物激素(cytokines)之間可形成一個複雜又縝密的network，透過cytokine network的調控，細胞的生長分化、免疫反應、傷口的癒合以及血液的形成…等等生理現象都可以正常地運作。當cytokine和細胞表面的receptor結合後，可以引起一連串細胞內的訊息傳遞。其中較為重要的是Janus kinases (JAK)-signal transducers and activators of transcription (STATs) 這條傳遞路徑 (如右圖)。其中JAK family包括了JAK1, JAK2, JAK3和TYK2這些成員，而STAT3則是STAT family中較常見、重要的protein。而磷酸化的蛋白質STATs，可以進入細胞核中，使得一些基因開始轉錄及轉譯，使細胞在受到cytokine刺激時，有適當的反應產生。由fibroblasts, endothelial cells, keratinocytes, monocytes, macrophages, lymphocytes, mast cells, and tumor cell lines所分泌的Interleukin-6 (IL-6)，也是其中一種藉由活化STAT3促使基因表現的生物激素之一，IL-6在調節多種免疫功能間扮演重要的角色，例如巨噬細胞的活化、B細胞的發育、發炎反應、造血功能和急性反應，因此，過量的IL-6表現通常會和一些免疫反應過度所造成的疾病聯想在一起，例如：rheumatoid arthritis和 Crohn disease的發生。相對的，可由monocytes, macrophages, B cells, T helper 2 cells分泌的抗發炎生物激素Interleukin-10 (IL-10)，其訊息傳遞也是透過活化STAT3，卻可以平衡IL-6引發的發炎現象。同樣都是活化STAT3，卻有著如此不同的結果，到底是什麼樣的機制參與其中目前為止還不甚清楚。生物激素活化了訊息傳遞路徑，當然需要一些機制去將這些活化的訊息給抑制下來，免得過度活化造成一些疾病的發生。這些機制包括了（1）生物激素的產生減少，（2）細胞選擇性地表現生物激素的接受器，使得細胞對生物激素的反應受到控制，（3）產生細胞內的負向調控蛋白，例如SH2-containing protein tyrosine phosphatase (SHP)、protein inhibitors of activated STATs (PIAS)和suppressor of cytokine signaling (SOCS) protein。其中SOCS family的許多成員已被報導可以負向調控很多cytokines。SOCS protein family總共包括了7個protein，其共同特徵為都含有中間的SH2 (Src-homology 2) domain

和C端的SOCS box。藉由cytokine的刺激可促使SOCS proteins的表現，反過來，SOCS protein可透過classical negative-feedback loop的作用，將cytokine活化的訊息傳遞給減弱下來。而SOCS protein可以透過下列三種方式去負向調控cytokine signaling，（1）直接去抑制JAKs的活性，例如SOCS1和SOCS3，（2）和cytokine receptor binding，導致STATs無法結合，例如CIS和SOCS3，（3）藉由polyubiquitination的作用，使得和SOCS結合的signal protein就會被proteasome degradation。而要瞭解一個蛋白在生物體內的重要性或功能時，大多是藉由gene knockout的方式去觀察動物的表現，然而SOCS3 gene knockout的老鼠會在胚胎發育的過程就死亡，因此對於SOCS3的功能研究就比較困難。前人的研究中發現，透過LPS, IL-6, IL-10的刺激，可以使巨噬細胞(macrophages)的SOCS3大量表現。然而，相較於IL-10 receptor，SOCS3和IL-6 receptor的subunit gp130具有較高的親和力。因此作者所好奇的是為何IL-6和IL-10的訊息傳遞路徑同樣都會活化STAT3以及SOCS3的產生，但最後卻分別造成發炎及抗發炎這樣兩極的結果。所以作者利用了Cre-loxP system，將老鼠的巨噬細胞以及嗜中性白血球的SOCS3基因置換掉，使得這兩種細胞無法表現SOCS3，以方便作者進一步去研究SOCS3的角色。作者發現IL-6可以使SOCS3^-/- macrophages的STAT3持續地活化並且可以抑制LPS引發的TNF產生，而這些現象都和IL-10所造成的反應相似。因此，我們可以推知在巨噬細胞中，SOCS3在IL-6的signaling pathway中扮演了一個重要的負向調控角色，並且SOCS3會選擇性地去阻止IL-6的signaling，因而使得IL-6去抑制LPS signaling的能力被阻礙了(如下圖)。根據此，或許我們可以藉由專一性地抑制macrophages SOCS3的活性，進而去治療一些由IL-6導致發炎的疾病。

References:

1.      Chen, X.P. et al. SOCS: physiological suppressors of cytokine signaling. J. Cell Sci. 113, 2813-2819 (2000).

2.      Yasukawa, H. et al. IL-6 induces an anti-inflammatory response in the absence of SOCS3 in macrophages. Nat. Immunol. 4, 551-556 (2003)