Activation of antigen-presenting cells by microbial products breaks self tolerance and induces autoimmune disease

中文報告

   微免所   碩一    S46934049   羅志文

        Tolerance是免疫系統中一個相當重要的機制，它防止免疫系統去攻擊自身的組織並維持免疫細胞receptor辨識多種病源菌的能力，目前已知體內可以產生tolerance的方式可大略分成以下四種 (圖一)：1. ignorance － 指避免自體抗原被免疫細胞所接觸到，如此，可以防止一些對自體抗原會反應的免疫細胞活化。例如：細胞核內的蛋白質通常是不會暴露在細胞外，所以一般正常情況下，免疫細胞是不會接觸到這些核內的蛋白質的；2. anergy － 可以辨識自體抗原的免疫細胞在遇到該自體抗原時，體內可藉由某些特殊的機制來使該免疫細胞不活化，既使免疫細胞的receptor已經接到其專一的抗原，促使anergy發生的機制目前尚不是非常清楚；3. phenotyping skewing － 某一些自體免疫疾病，其發病需特定的免疫反應，可能為Th1 cell所引起的type 1 immune response或由Th2 cell所引起的type 2 immune response，以本篇文章所提到的動物模型EAE (Experimental autoimmune encephalomyelitis)為例，一般認為只有type 1 immune response才會在小鼠體內引起EAE這樣的自體免疫疾病，如果免疫反應走向type 2 immune response則不會引起EAE。因此，如果在體內的免疫細胞對自體抗原起反應，藉由將免疫反應引導至無害的那一方，可避免產生自體免疫疾病；4. apoptosis － 促使會辨識自體抗原的免疫細胞進行細胞凋亡，可快速有效地防止自體免疫的現象發生¹。

圖一

        本篇作者以EAE為動物模型，將對PLP (Proteolipid Protein；為中樞神經系統髓鞘上的蛋白質，為引起EAE的自體抗原) 專一的TCR基因送至小鼠胚胎去產生兩種品系的基因轉殖鼠，分別為SJL/J品系的基因轉殖鼠和B10.S品系的基因轉殖鼠2 (圖二)。作者首先觀察這兩品系的轉殖鼠其自行產生EAE的比例為多少，作者發現SJL/J品系基因轉殖鼠產生自發性EAE的比例 (40％) 遠高於B10.S品系基因轉殖鼠的比例 (4％)，由於兩品系皆為H-2^S型，所以作者對於B10.S品系基因轉殖鼠較不易產EAE自體免疫疾病的現象感到非常好奇。一開始作者便懷疑是否B10.S品系基因轉殖鼠較不易產EAE是因為其體內產生tolerance的機制較好，因此作者在in vitro的系統下比較了B10.S品系基因轉殖鼠和SJL/J品系基因轉殖鼠之間的差異，包括：TCR轉殖基因的表現差異、表現TCR轉殖基因T細胞之存活率、表現TCR轉殖基因T細胞對PLP抗原的反應性與專一性和其免疫反應的類型。實驗結果顯示這兩種基因轉殖鼠在以上的比較沒有顯著差異並且其表現TCR轉殖基因T細胞在PLP的刺激下是走向type 1 immune response的。由以上結果，作者得知造成這兩種品系基因轉殖鼠產生自發性EAE比例上的差異，並非由其T 細胞tolerance的不同而引起的。

圖二

        最後，作者終於發現在兩種品系小鼠體內，其APC (antigen-presenting cell) 的活性是有差異的；也就是說，在SJL/J小鼠體內的APC在數目上和在活化程度上都比B10.S小鼠來得高，但B10.S小鼠的APC也是可以in vitro受到CpG Oligodeoxynucleotide (CpG ODN) 的刺激而活化，代表其APC功能是正常的。為更進一步證實APC的確是在當中扮演重要角色，作者in vivo給予B10.S品系基因轉殖鼠一些會活化APC的物質，如：CpG ODN、Purtussis toxin等物質，來看是否會引起該小鼠產生EAE的症狀。結果顯示的確會引起B10.S品系基因轉殖鼠產生EAE。以上，作者推論B10.S品系基因轉殖鼠之所以比較不容易產生自發性的EAE，是由於其APC比較不活化，所以既使其帶有對PLP專一的TCR也不會產生EAE，但如果給予一些會活化APC的物質，則會打破這tolerance的狀態而產生EAE (圖三)。

圖三

        本篇文章支持APC在整個自體免疫疾病的過程中扮演重要腳色，也就是說，innate immunity有參與在tolerance和自體免疫之間的。另外，本篇的結果也對感染和自體免疫疾病之間的關係提供了另一種解釋³。

References:

1.      Walker, L.S.K. and Abbas, A.K. The enemy within: Keeping self-reactive cells at bay in the periphery. Nat. Rev. Immunol. 2, 11-19 (2002)

2.      Waldner, H. et al. Fulminant spontaneous autoimmunity of the central nervous system in mice transgenic for the myelin proteolipid protein- specific T cell receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 3412-3417 (2000)

3.      Waldner, H., Colins, M. and Kuchroo, V.K. Activation of antigen-presenting cells by microbial products breaks self tolerance and induces autoimmune disease. J. Clin. Invest. 113, 990-997 (2004)