Seminar 中文摘要報告

碩一   S46934023   吳得嘉

CD28 induces immunostimulatory signals in dendritic cells 
via CD80 and CD86

Nature Immunology , Oct. 2004

    當APC呈獻antigen給T細胞藉以產生免疫反應時，因為TCR與antigen的binding affinity沒有像BCR那麼的高，所以需要很多其他co-stimulatory molecules的幫忙來完成two signals stimulation，其中就以CD28和B7 (CD80、CD86)的作用最為重要。如果沒有co-stimulatory molecule存在的話，會使T細胞走向anergy的狀態，如果一旦加上CD28的作用，會促使T cell活化、分化，而且當然免疫細胞不能一直呈現活化的狀態，所以當T細胞活化之後，CD28的signal會去upregulate CTLA-4的表現，最後會使T細胞走向cell cycle arrest。

                             T-CELL REGULATION BY CD28 AND CTLA-4

                                           Nat. Rev. Immunol. 1, 220-228, (2001)

    作者在先前的研究裡面已經了解到，CTLA-4與B7 engagement之後，會促進DC產生IFN-γ，再以autocrine的方式會來刺激DC內的idoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) 的增加，而去促進tryptophan降解成kynurenine，在免疫系統中，tryptophan量的下降或是kynurenine量的增加，會抑制T細胞的proliferation，甚至走向apoptosis；可以了解到，這樣產生的signal是bidirection的，不僅是對T細胞產生刺激，對於表現B7 molecule的DC也同樣受到了刺激。作者在本篇就想去了解同樣作用在B7 molecule的CD28所產生的signal是不是也是bidirection的，而且是怎樣的signal促使cell proliferation的。

    In vitro的實驗結果顯示，CD28 engagement of B7之後，藉由活DC內的p38 MAPK這條pathway，接著去活化NF-κB，而促使IL-6的產生，再以autocrine的方式回來，藉著downregulate IFN-γ receptor的表現，而抑制IDO的活化，最後走向stimulation T cell proliferation的結果。

在in vivo的實驗中，可以了解到CD28-Ig的treatment之下，可以促進鼠體對於nonimmunogenic antigen (P815AB、NRP-A7)的MHC classΙ-restricted immunity；並且在使用C. albicans的model裡，CD28-Ig可以使原本會走向nonprotective immunity的hyphae form infection，轉而走向protective immunity，而達到比較好的清除fungal pathogens的能力；最後更把CD28-Ig的treatment用於恢復對於tumor specific antigen的immunity，而可以有效清除tumor cells。

    最後藉由本篇的研究加強釐清了CD28、CTLA-4去engagement of B7所產生截然不同的signals，而導致最後是走向immunity亦或是tolerance；而且CD28-Ig可以去促進immunity的效果，將來也可能可以在vaccination時作為adjuvant使用，或是用在antitumor的immunotherapy上面。

References:

1. Finger, E.B. & Bluestone, J.A. When ligand becomes receptor—tolerance via B7 signaling on DCs. Nat. Immunol. 3, 1056–1057 (2002).

2. Grohmann, U. et al. CTLA-4–Ig regulates tryptophan catabolism in vivo. Nat. Immunol. 3, 1097–1101 (2002).