Enhanced virulence of influenza A viruses with the haemagglutinin of the 1918 pandemic virus

Nature 431, 703-707, 2004

講者：李昭鋐        　　             時間：15：00~16：00, Nov. 17, 2004

講評：蕭璦莉 老師                             　　　  地點：601 教室

沒有任何的流行性疾病比1918年的流感大流行要來的具毀滅性。這次的流感大流行總共感染了世界上5億的人口，並且至少奪走了2000萬條人命。愛滋病自從發現以來到現在為止20年來，共奪走了2000萬條人命，此測的大流行所造成的死亡人數並不亞於愛滋病。因此去研究為何此株流感病毒是如此的惡毒是很重要的。

1918年流感病毒RNA的結構是屬於流感A型，屬於Orthomyxoviruses ，屬於單股的ＲＮＡ病毒，並且擁有八段不同的ＲＮＡ基因組。流感病毒表面的haemagglutinin (HA) 和neuraminidase (NA)蛋白是分類此種病毒的重要依據。

本篇文章作者們用reverse genetics這種技術，重組了1918年這株病毒的haemagglutinin和neuraminidase的基因，產生重組病毒。由於重組HA基因的重組病毒在感染BALB/C的老鼠後，會造成老鼠的肺部的嚴重損傷，他們也在感染老鼠的肺部組織偵測到高量的巨噬細胞分泌的化學激素(chemokines)和細胞激素(cytokines) 。所以他們假設1918流感病毒的HA基因產生的突變，使HA蛋白較易和人類上皮細胞的受器接合而造成感染，這或許是造成此次大流行的主因。

此外作者們利用競爭鍵結分析(competitive binding assay)這項技術，得知1918年這株病毒的HA蛋白，與人類的上皮細胞受器(NeuAca-2,6Gal)有較高的親合力，相較於鳥類的上皮細胞受器(NeuAca-2,3Gal)則較不具親合力。由於人的細胞表面的受體不同於鳥禽，故禽流感病毒不易貼附到人的細胞表面。但1918年的流感病毒結構，HA病毒曾經過少許變異而能同時貼附到人與鳥禽的細胞表面，才開始導致人傳人的可怕跨類傳染。

先前存在對此類病毒的免疫力，也是對於流感病毒大流行的一個重要的影響因素。比較1918流感大流行後存活下來的人的血清，與最近30年出生的人的血清，可以發現1918流感大流行後存活下來的人的血清可以更有效的中和重組病毒。

整體來說，實驗證明了1918年流感病毒的HA蛋白，確實能在動物模式造成比一般流感病毒感染還嚴重的疾病。或許就是因為當年此流感病毒的HA蛋白變異太大，以致於人類對抗此類突變病毒的能力大大降低，因而造成大流行。作者們希望能藉由更了解此株病毒的高毒力基因，來幫助全人類規劃更完善的全球監測流感病毒發生的監測網。

參考文獻：

1. Neumann, G. et al. Generation of influenza A viruses entirely from cloned cDNAs. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 9345–9350 (1999)

2. Darwyn Kobasa et al. Enhanced virulence of influenza A viruses with the

haemagglutinin of the 1918 pandemic virus. Nature 431, 703-707 (2004)

由此表我們可以看到，重組1918流感病毒的ＨＡ的重組病毒，只需要較小的病毒量就足以造成老鼠死亡(即MLD₅₀較小) 。

從切片圖我們也可以看到，感染重組病毒(M88/H^sp)的老鼠的肺臟有較嚴重的損傷和白血球浸潤現象。