Staphylococcus aureus protein A induces airway epithelial inflammatory responses by activating TNFR1

(NATURE MEDICINE, VOLUME 10, 842~848, 2004)

Speaker : 陳澤思

Commentator : 楊倍昌 老師

  Staphylococcus aureus 為一種格蘭氏陽性球菌，是一種鼻咽及上呼吸道常見之菌叢，而在其細胞壁上以共價鍵聯結的蛋白質－Protein A，為此菌感染人類的重要毒力因子之ㄧ，也是實驗室重要的診斷依據，並且，在之前的文獻指出，許多上呼吸道感染所分離出來的S. aureus都具有大量表現Protein A的特性，故因此本篇作者針對這個部份，進行研究並探討一系列Protein A與免疫機制的作用，試圖找出其致病的相關性。

　首先，作者發現當以Protein A去處理上皮細胞時，可以看到一系列的活化反應；其中ＩＬ－８會被刺激而大量表現，進而使作者推測ＩＬ－８的表現來自於ＮＫ－κＢ的啟動，再一步一步反向推測，Protein A可能是藉由ＴＮＦＲ－１來啟動下游的訊息傳遞，並藉由其實驗證明Protein A處理過的上皮細胞會使得   ｐ３８、ＭＡＰＫ這些訊息傳遞分子的表現量增加而活化ＮＫ－κＢ，初步證實Protein A在這訊息傳遞所扮演的角色。

接著作者想更進一步證實Protein A確實會去辨識並結合上皮細胞的ＴＮＦＲ－１，故以螢光染色的結果證實Protein A與ＴＮＦＲ－１確實有著co-locolization的現象。

而由前面一系列實驗的實驗結果，得知Protein A和ＴＮＦＲ－１之間的關係，作者進一步想探討其之間的作用與致病的相關性，首先作者發現經過Protein A處理過的上皮細胞，不論是細胞表面的ＴＮＦＲ－１表現或是釋放到細胞外的 ＴＮＦＲ－１都有明顯增高的現象，另外，他們也發現到Protein A會去模擬      ＴＮＦ－α的作用機制，也就是說Protein A不但可以引起類似ＴＮＦ－α所引發的發炎反應，還可以促進細胞表面表現出更多可以與之作用的ＴＮＦＲ－１，加劇發炎反應的嚴重程度。

  最後，作者再以一系列的動物實驗證實前面in vitro的實驗結果也確實可以發生在動物的模式當中，他們先比較Protein A mutant strain和wild-type strain之間的致病現象，發現Protein A mutant strain不論在PMN的聚集能力,以及對老鼠的致死率都比一般wild-type strain都來的弱，證明了Protein A在整個致病機轉所扮演的重要角色；再者，他們也發現到ＴＮＦＲ－１knock-out mice，在受到不論是mutant strain或wild-type strain的感染，都不會引發強大的發炎反應或是致死的現象，在此更證明了作者所假設的現象確實也會在動物體內複雜的環境中存在。

  最後，針對本篇文章的內容做一個整理：

  而在應用層面，有許多cystic fibrosis病人常因Pseudomonas aeruginosa或Staphylococcus aureus感染而引發肺炎，作者認為本篇的研究或許可以為他們將來的治療提供幾個有效的策略，像是發展出TNF-α receptor antagonists或是針對ＩＬ－８　production給予抑制，或許對於這些病人症狀的減輕會有所助益。

References:

(1) Heyer G. et al. Staphylococcus aureus agr and sarA functions are required for invasive infection but not inflammatory responses in the lung. Infection and Immunity, 70, 127-133 (2002)

(2) Gomez, M.I. et al. Staphylococcus aureus protein A induces airway epithelial inflammatory responses by activating TNFR1. Nature Medicine, 10, 842-848(2004)

(3) Ratner, A.J. et al. Cystic fibrosis pathogens activate Ca²⁺-dependent mitogen-activated protein kinase signaling pathways in airway epithelial cells. The journal of biological chemistry, 276, 19267-19275(2001)