CD8⁺ T 細胞的減數過程受到早期發炎反應的調控

（CD8⁺ T cell contraction is controlled by early inflammation）

文章出處：Badovinac, V. P. et al., Nature immunology, 5: 809, 2004

演講者：陳毓雯

講評老師： 林以行老師

摘要

CD8⁺ T 細胞主要可藉由殺死被感染細胞，達到清除致病源的過程，此過程偁細胞性免疫（cellular immunity）。當身體被致病源感染後，抗原呈現細胞會加以表現外來抗原(antigen)給CD8⁺ T辨識，經由適當共同信號(co-stimulation)刺激後，原本尚未活化的CD8⁺ T 細胞（naïve CD8⁺ T cells），便可轉變為功能性T細胞（effector T cells），可利用分泌細胞素（如TNF-a 或IFN-g）、表現Fas ligand或分泌一些可在細胞上穿孔的蛋白（如perforin），引導感染細胞進行細胞凋亡(apoptosis)或裂解。在CD8⁺ T 細胞由未活化狀態分化為功能性T細胞的過程中，會伴隨著細胞大量增生（clonal expansion），直到感染後期，大量的細胞會急劇刪減（即T cell contraction），只剩下少數的記憶性CD8⁺ T細胞。

圖一. CD8⁺ T細胞大量增值及減數過程。尚未活化的CD8⁺ T細胞在接觸適當的抗原刺激後，可藉由重複接受抗原刺激而增生（如圖a），或接受刺激後重複分裂7-10次（如圖b），增生過程伴隨著分化，最後製造出大量對特定抗原有反應的細胞，這個過程稱為T細胞的大量增殖 (clonal expansion)。大量增殖後的細胞在感染的後期，又會大量死亡，大約會有增殖時最大量的90~95%細胞死亡，這過程稱為減數過程（contraction）。減數後，最後剩下的細胞會轉變為記憶性T細胞，若再次被感染時能較快且較強的執行免疫反應。

記憶性細胞的形成在再次感染時扮演重要的角色，但是其決定形成的機制並不清楚，什麼因素決定T細胞刪減的過程是延伸出來的重要問題。作者利用了一個動物模型來試著探討這樣的問題：將BALB/C (Thy1.2⁺, H-2d⁺)老鼠以Listeria monocytogenes感染，並在感染後或感染前餵食抗生素 (Amp)，再加以追蹤初次感染（primary infection）時的細菌清除速率、可辨識細菌抗原的CD8⁺ T數目的動態變化、針對第二次感染的免疫反應等，加以推敲出究竟是初次感染的嚴重程度，或是早期引發的一些免疫反應（如發炎），在決定T細胞減數的過程。

由老鼠感染後餵食抗生素的模型中發現，一開始細菌感染的多寡，可影響細菌本身被清除的快慢、CD8⁺ T細胞在大量增生後的最大數量，及減數後剩餘的數量，卻不影響CD8⁺ T細胞增生或減數的動態變化，及二次感染時執行功能的效力。在老鼠感染前就先餵食抗生素的最大不同，是在於CD8⁺ T細胞在大量增生後，會被刪減的細胞族群比例降低了，而使的最後形成記憶性T 細胞的比例相對增多（參考圖二）。作者進一步發現，比較感染前與感染後餵食抗生素，最明顯的差異是，感染前就餵食抗生素可使初次感染的發炎反應減弱，及所引發的IFN-g產量降低。最後作者證實，初次感染早期發炎反應所分泌的IFN-g，為決定CD8⁺ T細胞減數過程的重要因素。

圖二. 感染後餵食抗生素 (a, b) 與感染前 (c, d) 餵食抗生素，所導致的CD8⁺ T細胞數量的動態變化。可a, c兩圖比較出，感染前餵食抗生素，似乎可使細胞減數的百分比率降低。b, d圖為標準化的結果，即將大量增殖時的細胞最大數量除以其他時間點的細胞數量，所算出的百分比率情形。

總括而言，此發現初步解決了一些對於T細胞減數過程的調控問題，但記憶性細胞的來源，及如何產生的問題都尚須進一步探討。在應用方面，此發現可對於一些疫苗的研發方面，提供一個新的考量方向。

參考資料

1.      Badovinac, V. P. et al. Programmed contraction of CD8⁺ T cells after infection. Nat. Immunol. 7, 619~626 (2002).

2.      Kaech, S.M. et al. Selective expression of the interlenkin 7 receptor identifies effector CD8 T cells that give rise to long-lived memory cells. Nat Immunol. 4, 1191~1198 (2003).