微生物免疫學研究所        Seminar中文報告     碩二    S46924109    盧淑君

Depletion of host Langerhans cells before transplantation of donor alloreactive T cells prevents skin graft-versus-host disease⁽¹⁾

Nature Medicine 10, 510 - 517 (2004)

【演講者】盧淑君   【講評者】謝奇璋 醫師

    如果可以排除移植物對抗宿主疾病（graft-versus-host disease；GVHD）造血幹細胞（hematopoietic stem cell；HSC）移植應該可以廣泛的使用在臨床上。所有移植病人中有30-50％受其困擾，捐贈者（donor）的T淋巴細胞會攻擊宿主（host）的細胞，好發於皮膚、肝臟、腸胃的上皮及其他部位。而我們對於促進GVHD的詳細機制還是不甚嚴謹，儘管我們相信應該是由host的抗原呈獻細胞（antigen-presenting cells；APCs）所引發的。

    Merad研究指出host皮膚中的APC－蘭格罕細胞（Langerhans cells；LCs）是引發皮膚GVHD的原因。眾所皆知，T淋巴細胞是主要引發GVHD的細胞類型。近期發現host APCs可以引起donor T淋巴細胞去攻擊host本身的組織，而這APCs也可能扮演一個趨化（trafficking）原始donor T淋巴細胞進入host組織的重要媒介，所以可能有個好的方法不需減弱或去除T淋巴細胞就能達到預防GVHD反應。在去除T細胞（T cells-depleted；TCD）的骨髓（bone marrow；BM）移植中，host LCs都一直持續存在於皮膚中，即使身體中其他部位像是血液及脾臟都被源自donor的APCs所更替⁽²⁾；相較之下，當BM含有donor T淋巴細胞的移植時，host LCs才會被發育自donor LCs所取代。因為LCs的平時都是待在皮膚裡直接自我更新（如下圖左），但若遇到損傷與發炎時才會從BM所發育出來的前趨物（precursors）所取代（如下圖右）⁽³⁾。

    而作者找出在這其中參與donor T淋巴細胞反應的二個過程－T淋巴細胞是利用Fas ligand將host LCs給耗盡的，CCL20（Chemokine ligand）和MCP（monocyte chemoattractant protein）是吸引donor LCs precursors進入host皮膚的發炎性趨化激素。

    除此之外，也發現用UV 照射老鼠可以減少其host LCs，而這樣的方式會使得host LCs被從donor HSC發育出來的LCs*給取代，也就能使得LCs*不會引發也同是自己人的捐贈者T 淋巴細胞攻擊所產生的GVHD。在臨床方面的應用是期望能預防急性（acute）與慢性（chronic）的GVHD，也或許能增加HSC移植的安全性和實用性。

【實驗流程圖說】

a)     正常組織。

b)    TCD的BM移植。這時所有在淋巴結（lymph nodes）和脾臟中的樹突細胞（dendritic cells；DCs）和巨噬細胞（macrophages）都被源自donor的細胞所更替，但皮膚中的LC則只是host自我更新而已。

c)     直接再進行第二次含有T淋巴細胞的BM移植。皮膚有GVHD的現象。

d)    有先給予UV照射再進行同上含有T淋巴細胞的BM移植。可預防皮膚的GVHD反應。

【參考文獻】

1.    Merad M, et al., Depletion of host Langerhans cells before transplantation of donor alloreactive T cells prevents skin graft-versus-host disease. Nat Med. 2004 May;10(5):510-7.

2.    Zhang Y, et al., APCs in the liver and spleen recruit activated allogeneic CD8⁺ T cells to elicit hepatic graft-versus-host disease.  J Immunol. 2002 Dec 15;169(12):7111-8.

3.    Merad M, et al., Langerhans cells renew in the skin throughout life under steady-state conditions. Nat Immunol. 2002 Dec;3(12):1135-41.