Overexpression of sprouty 2 inhibits HGF/SF-mediated cell growth, invasion, migration, and cytokinesis

過量表現sprouty 2抑制肝細胞生長因子/分散因子所調節的細胞生長、侵犯、移動及細胞分裂

Oncogene 23: 5193–5202, 2004.

演講者：葉承昀     講評老師：蕭璦莉 老師

簡介：

        Met為肝細胞生長因子/分散因子 (hepatocyte growth factor (HGF)/scatter factor (SF)) 的受體 (receptor)，已知是致癌基因。患有 carcinoma 的患者其癌細胞若是會高度表現 Met 或者肝細胞生長因子，則患者的預後都相當不理想。而sprouty (簡稱spry) 首先是在果蠅的胚胎中，研究肺部的分枝情況所發現的。Spry會抑制肺組織在不正確的位置產生分枝出來。當纖維母細胞生長因子 (FGF) 及上皮生長因子 (EGF) 所傳刺激細胞後，spry 蛋白將產生出來；然而 spry 蛋白反而會抑制纖維母細胞因子及上皮生長因子所傳遞的訊息給抑制住。然而同樣是 receptor tyrosine kinase 的 Met 是否也會產生出 spry 蛋白，是否也將抑制 Met 所調控的訊息傳遞是作者想要瞭解的。

結果：

        作者首先在 SK-LMS-1 (人類 leiomyosarcoma 細胞) 發現到，當處理肝細胞生長因子，人類的 spry2 蛋白將被產生出(圖一)。作者構築一株大量表現 spry2 蛋白的癌細胞株 (SK-Spry2 cell line)，則發現在受到肝細胞生長因子的刺激後，細胞的 ERK 及 AKT 蛋白將難以或較快速去磷酸化，並且癌細胞一些細胞特性，如快速生長 (proliferation)、侵犯行為(invasion)、不依賴接觸的生長(anchorage-independent cell growth)、移動 (migasion) 將受到抑制。作者也發現到 spry 蛋白會與細胞骨架相關的蛋白有結合的情況發生，使癌細胞在短時間內就能貼附在物質上(圖二)。

討論：

        由於肝細胞生長因子刺激後30分鐘後 spry 的訊息核糖核酸 (mRNA)將會表現出來，故作者認為說也許spry2蛋白在肝細胞生長因子所調控的系統中，可能是屬於 primary response。

        而由於 spry2 蛋白的表現能夠抑制Met所調控的致癌情況，故也許spry2基因可以歸類在癌症抑制基因 (tumor suppressor gene)。

(一)                                                                                          (二)

圖一：處理肝細胞生長因子/分散因子後發現到spry2的表現。(a) 以北方點墨法(northern blot)發現到肝細胞生長因子/分散因子的刺激，促使SK-LMS-1細胞在30分鐘後將產生出spry2之訊息核糖核酸(mRNA)的產生。(b) 利用其他的細胞株也有發現到，除了HT29細胞株外，也有如同(a)結果的情形發生。(c) 以西方點墨法(western blot)印證SK-LMS-1細胞受到肝細胞生長因子/分散因子的刺激，將促使spry2 蛋白的產生。

圖二：利用電子細胞基質阻抗判斷分析(Electric cell-substrate impedance sensing assay(ECIS assay))發現到當細胞大量表現出spry2蛋白，將促使細胞貼附在物質的表面上。

參考文獻：

1.         Birchmeier, C., Birchmeier, W., Gherardi, E. & Vande Woude, G. F. Met, metastasis, motility and more. Nat Rev Mol Cell Biol 4, 915-25 (2003).

2.         Lee, C. C. et al. Overexpression of sprouty 2 inhibits HGF/SF-mediated cell growth, invasion, migration, and cytokinesis. Oncogene 23, 5193-202 (2004).

3.         Guy, G. R. et al. Sprouty: how does the branch manager work? J Cell Sci 116, 3061-8 (2003).