Instructions of distinct CD4 T helper cell fates by different Notch ligands on antigen-presenting cells

中文摘要  碩二  吳育欣  S46921096

處女CD4 ⁺T細胞受到抗原呈獻細胞呈獻抗原而刺激之後，會分化成為二個品系的細胞群：T_H1及T_H2細胞，這二群的細胞分別影響不同的免疫反應。T_H1細胞影響細胞媒介免疫反應，而T_H2細胞則影響體液性免疫反應。目前所知的會影響處女CD4 ⁺T細胞分化的因素包括：細胞激素、抗原呈獻細胞所表現的共同刺激分子、peptide: MHC ligand的特性等。其中，又以細胞激素的存在被認為較重要。因為細胞激素是在一個感染發生的早期產生，而處女CD4 ⁺T細胞的分化被認為是在感染早期就決定了。一般認為，IL-12的存在會刺激處女CD4 ⁺T細胞分化成為TH1細胞，而IL-4的存在則會刺激處女CD4 ⁺T細胞分化成為TH2細胞。但是，有更多的研究顯示，在缺乏IL-4存在的情況下，處女CD4 ⁺T細胞仍能分化成為T_H2細胞，因此處女CD4 ⁺T細胞的分化受到何種因素決定一直是個謎。

在本篇文章之中，作者發現抗原呈獻細胞在不同的致病原侵入時，會表現不同的Notch ligand，藉由不同的Notch ligand傳遞不同的訊息給處女CD4 ⁺T細胞，決定了它分化成為哪一個品系的T_H細胞。Notch ligand有二群不同的成員：Jagged家族及Delta家族，他們先發現分別使用LPS、PGE2及cholera toxin刺激樹狀細胞之後，樹狀細胞會表現不同的Notch ligand。Jagged家族的表現似乎與T_H2免疫反應有關，而Delta家族的表現則與T_H1免疫反應有關。作者進一步使用T細胞RBPJk (Notch路徑的DNA結合因子)基因有缺失的老鼠，此老鼠的T細胞在接受具有T_H2誘發能力的樹狀細胞刺激之後，與對照組相比，不能有效的產生IL-4。因此，由抗原呈獻細胞誘發處女CD4 ⁺T細胞分化成為T_H2品系的細胞，需要完整的Notch訊息傳遞路徑。同時，由Notch路徑所誘發的T_H2分化不需要透過STAT6的幫助。STAT6是IL-4受器下游的傳遞媒介，已知的產生IL-4的途徑必須要有IL-4存在，刺激IL-4受器而活化STAT6進而啟動IL-4生成。也就是說，作者的研究發現了一條新的路徑，處女CD4 ⁺T細胞在接受抗原呈獻細胞呈獻能誘發T_H2反應的抗原刺激之後，會經由Notch訊息傳遞路徑而啟動IL-4的生成，而使得這樣的T細胞走向T_H2品系。

圖一  ? ：一直以來，對於IL-4從何而來沒有定論，而本篇文章發現樹狀細胞在接受刺激之後會表現Jagged，Jagged活化CD4 ⁺T細胞的Notch受器，進而調節IL-4的生成。

抗原呈獻細胞會呈現不同的抗原給處女CD4 ⁺T細胞，因而對於CD4 ⁺T細胞的分化格外重要，已知抗原呈獻細胞會表現IL-12誘發走向T_H1分化路徑，但是，抗原呈獻細胞是否表現特定的訊息給處女CD4 ⁺T細胞使之走向T_H2分化路徑，一直不清楚。由本篇研究，也許可以回答這個在免疫學上一直沒有定論的問題。