微免所 碩一 黃炫榕

CCL5-CCR5 interaction provides antiapoptotic signals for macrophage survival during viral infection

Nature Medicine 11, 1180 - 1187 (2005)

當個體遭受到病毒感染時，巨噬細胞（macrophage）會扮演著清除被感染細胞殘骸的角色，避免更進一步的發炎反應發生。因此，避免巨噬細胞被病毒誘導細胞凋亡(apoptosis)，對於其正常執行功能是很重要的。這篇文章是來自華盛頓大學Michael  J.  Holtzman教授等人的團隊所作的研究，他們發現小鼠的呼吸道受感染後，CCL5這種趨化細胞激素（Chemokine）的表達比健康時增加了約100倍，因此，他們利用老鼠呼吸道病--仙台病毒Sandai virus(SeV)感染老鼠模式進行研究。首先，他們發現CCL5及CCR5缺失的老鼠被SeV感染後死亡率比正常情況下高出40%（圖一.），而CCL5會表現在被感染的肺部上皮細胞附近，與接受體CCR5交互作用，CCR5則同樣在肺部上皮細胞附近及被感染的巨噬細胞上表現。接著，他們針對巨噬細胞的CCL5與CCR5交互作用進行更深入研究，發現CCL5缺失的老鼠在被SeV感染後，其肺泡灌洗液(BAL)中的巨噬細胞會有caspase3表現（圖二.）；另外，巨噬細胞中的CCL5與CCR5交互作用被抑制後，會大幅呈現細胞凋亡現象，這代表CCL5與CCR5的交互作用給予一保護效果，避免細胞被誘導細胞凋亡。因此他們接著探討這其中的細胞訊息傳遞，發現了兩條由CCL5-CCR5所活化的路徑，分別是G_αi-PI3K-AKT及G_αi-MEK-ERK路徑，會給予細胞抗細胞凋亡訊息（圖三.），這將有助於巨噬細胞存活以發揮功用。最後，他們進行體內試驗(in vivo)，以Clodronate藥物腹腔給予老鼠，產生巨噬細胞缺失鼠，來探討巨噬細胞缺失與CCL5缺失鼠在受到SeV感染後，是否會表現相同的表現型(Phenotype)，結果顯示，巨噬細胞缺失鼠在受到SeV感染後，同樣會呈現減緩病毒清除時候、感染部位細胞凋亡現象以及高死亡率。了解CCL5的角色將有助於加速感染呼吸道疾病，如流感等疾病的復原，而目前這些疾病無藥物可供治療。這一研究有助於了解調控這些信息傳遞機制，並且使上皮細胞與巨噬細胞功效發揮更快以縮短康復時間和減輕病症。

圖二、CCL5缺失的老鼠在被SeV感染後第九天，其肺泡灌洗液中(BAL)中的巨噬細胞會有caspase3表現。

圖一、CCL5及CCR5缺失的老鼠在SeV感染後，死亡率比正常情況下高出約40%。

圖三、CCL5-CCR5交互作用會活化兩條路徑，分別是Gαi-PI3K-AKT及Gαi-MEK-ERK路徑，會給予細胞抗細胞凋亡訊息。