透過由Ras蛋白質引發EphA2的活化會以副項回會的方式調控Ras蛋白質的活性

Cancer Cell, 8：111-118 (2005)

報告者：賴曉菁                         報告日期：2005/12/7，13:10~14:00

講評者：周楠華 醫師                        地點：601室

摘要：

Eph酪胺酸激𠕇接受器可以粗略分成兩群，EphA與EphB。Eph揪受氣匴參與的生理功能十分廣泛，從胚胎發育、型態發生、細胞的移動以及血管生成等等都有Eph接受器參與其中。目前發現EphA2接受器在許多種癌症細胞都有過度表現，例如前列腺癌、乳癌等都有這種情形；也發現EphA2過度表現會使哺乳類上皮細胞有形成腫瘤。在這篇文章中，作者利用引導Ras蛋白質大量表現的細胞，觀察到EphA2蛋白質及mRNA表現量上升（見圖一、圖二）；更利用反向證明的方式，證實了Ras蛋白質是透過Ras-Raf- MAPK的訊息傳遞路徑來促進EphA2蛋白質及mRNA表現量上升（圖三）。

圖一、Ras大量表現下，EphA2的mMNA量會上升。       圖二、Ras蛋白質大量表現時，EphA2蛋白質表現量會上升。

圖三、利用抑制劑抑制Ras-Raf-MAPK訊息傳遞路徑會使EphA2蛋白質表現量下降。

作者又發現在一種細胞中，EphA2的量與其受質，ephrinA1的量，不論是mRNA或是蛋白質層次，是呈現一種反比的情形，即表現EphA2的細胞，其EphA2的活化是要透過另一種表現受質的細胞來活化EphA2接受器。於某些細胞中，當EphA2被活化之後，反而會抑制Ras的活性，並減緩細胞轉型成為腫瘤細胞的情形。

    綜合以上所知，作者得到的結論為：透過Ras oncogene所促進產生的EphA2接受器，當活化之後，會以負向回饋的方式去抑制Ras的活性，並減緩細胞癌化的情形。其模式如圖四。

圖四、EphA2受Ras促進而產表現，但受鄰近細胞表現的Ephrin1活化之後，會回饋抑制Ras活性。

參考資料：

1.          Dodelet, V.C., and Pasquale, E.B. (2000). Eph receptorsand ephrin ligands: embryogenesis to tumorigenesis. Oncogene. 19, 5614-5619.

2.          Miao, H., Wei, B.R., Peehl, D.M., Li Q., Alexandrou, T., schelling, J.R., Rhim, J.S., Sedor, j.R., burnett, E., and Wang, B.(2001). Activation of EphA receptor tyrosine kinase inhibits the Ras/MAPK pathway. Nat.Cell Biol.3, 527-530.

3.          Macrae, M., Neve, R.M., Rodriguez-Viciznz, P., Haqq, C., Yeh, J., Chen, C., Gray, J.W., and McCormick F. (2005). A conditional feedback loop regulates Ras activity through EphA2.Cancer Cell. 8, 111-118.