PUMA couples the nuclear and cytoplasmic proapoptotic function of p53

Science 309, 1732-1735 (2005)

S46941062  蔡志文

在stress responses下，tumor suppressor p53會在細胞核內累積並且調控著可誘發細胞凋亡之基因的表現。除去p53在調節基因轉錄的角色外，p53亦可以直接去活化具有proapoptosis功能之蛋白質，例如BAX，以造成粒線體外膜的通透性增加 (mitochondria outer membrane permeabilization, MOMP)，進而導致細胞凋亡的現象。但在其他的研究上有發現，p53和Bcl-xL之間的互相作用會去抑制了BAX活化 (1)。p53的transcriptional target，PUMA (p53-upregulated modifier of apoptosis)，為一具有proapoptosis功能且只具一BH3 domain的蛋白質。在前人的實驗中可以得知，PUMA在p53-dependent apoptotic pathways中扮演著一個重要的調控角色 (2)。當PUMA和Bcl-Xl互相作用的時候，會促進BAX在粒線體上的translocation並導致細胞的凋亡 (3)。在這篇paper中，作者們對於p53、Bcl-xL以及PUMA在stress刺激之下他們之間的三角關係做一深入的研究。在照射UV之後，Bcl-xL會和p53以及PUMA互相作用。當PUMA的表現量增加時，會導致p53從Bcl-xL被釋放出，進而去活化BAX。此外，使用不能和BH3-only protein結合的mutant Bcl-xL^G138A並誘導apoptosis，發現PUMA沒有辦法去破除由Bcl-xL對於p53-mediated apoptosis所造成的抑制作用。綜合以上我們可以得知，細胞核內的p53會去誘導PUMA的表現。雖然PUMA本身無法去促發mitochondria damage以及細胞的死亡，但PUMA可藉由從Bcl-Xl處取代cytoplasmic p53的位置，使p53被釋放出，促使p53在p53-dependent apoptosis中去誘導BAX的活化並造成MOMP。

References:

1.     Chipuk, J. E. et al. Direct activation of BAX by p53 mediates mitochondrial membrane permeabilization and apoptosis. Science303, 1010-1014 (2004).

2.     Jeffers, J. R. et al. PUMA is an essential mediator of p53-dependent and -independent apoptotic pathways. Cancer Cell 4, 321-328 (2003).

3.     Yu, J. et al. PUMA mediates the apoptotic response to p53 in colorectal cancer cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 100, 1931-1936 (2003).