Tumor-targeted, systemic delivery of therapeutic viral vectors using hitchhiking on antigen-specific T cells

Nat. Med. 11, 1073-1081 (2005)

演講者：張家綸                                            時間：14:10~15:00, Nov. 23, 2005

講評者：蕭璦莉 老師                               地點：601教室

中文摘要

基因治療 (gene therapy) 在於對癌症的治療上是一種非常具有潛力發展的療法。然而，攜帶治療性基因的載體 (vector) 要在免疫能力健全的生物體內，全身性地投遞治療基因到目標的腫瘤位置仍存在著許多問題，例如：容易被接受者的免疫系統所中和，抑或是載體本身非專一性地結合到其他組織或器官…等¹。因此，成功並且專一性地將治療基因載體投遞到目標的腫瘤是基因治療發展上的一大課題。所以，在本篇文章中，作者利用體外細胞(in vitro) 以及動物體內 (in vivo) 的系統實驗，描述了一個新的方法。作者將攜帶有治療性基因的反轉錄病毒載體顆粒，利用作者形容為“搭便車”的形式附著在對於腫瘤抗原具有專一性的T細胞表面²，之後將這些T細胞與腫瘤細胞株一起培養或是送入免疫健全的宿主體內，經過實驗證明能夠專一性地到達腫瘤目的地之後，病毒載體就能夠被釋放出來至腫瘤位置，並且在腫瘤細胞中成功地表現所攜帶的基因。此外，作者發現在以胰蛋白酶(trypsin) 和肝素酶 (heparanase) 處理過抗原專一性的T細胞之後，對於將病毒載體釋放到腫瘤細胞的能力有不同的影響。而肝素酶主要是作用在硫酸乙醯肝素葡萄胺聚醣 (heparan sulfate glycosaminoglycans) 的切割，而有趣的是，根據過去的發現，轉移性的腫瘤細胞以及活化的T細胞常能表現肝素酶，而肝素酶在腫瘤細胞的轉移也扮演重要的角色。因此作者證明了腫瘤惡性的表現以及T細胞的活化均能夠加強病毒載體的投遞。而作者也利用將攜帶有介白素12 (interleukin-12) 和單純皰疹病毒胸腺嘧啶激酶(thymidine kinase) 治療性基因的病毒載體附著於腫瘤抗原專一性的T細胞，再將這些T細胞送入動物體內，證明了這種新的方法的確能夠加強對於惡性腫瘤的免疫療法。綜合上述實驗證據，作者提供了我們一種新的方法，能夠藉由腫瘤抗原專一性T細胞的幫助下，有效地投遞攜帶治療性基因的病毒載體到目標腫瘤，以達到治療效果。整篇文章所描述方法的機制見圖一。

參考文獻

1.          Vile, R.G., Russell, S.J. & Lemoine, N.R. Cancer gene therapy: hard lessons and new courses. Gene Ther. 7, 2–8 (2000).

2.          Pizzato, M. et al. Evidence for nonspecific adsorption of targeted retrovirus vector particles to cells. Gene Ther. 8, 1088–1096 (2001).

圖一 將攜帶有治療性基因的病毒載體以“搭便車”的方式附著於對腫瘤抗原具有專一性的T細胞表面，全身性且專一性地投遞至目標的腫瘤位置。