Amelioration of inflammatory arthritis by targeting the pre-ligand assembly domain of tumor necrosis factor receptors

Nat.  Med. 2005 Oct;11:1066-72.

Speaker : 陳美君                                   Date : 2005/11/09 14:00~15:00

Commentator : 王崇任  醫師                                    Place : Room 601

Abstract :

    Tumor necrosis factor (TNF-a)是一個在免疫機制和許多發炎反應造成的疾病像是類風濕性關節炎、敗血症造成的休克等都扮演重要角色的細胞激素，藉由和它的受器TNFR1 (P60) 或TNFR2 (P80)結合而執行生理功能。有文獻指出，在與ligand結合之前，TNFR會有self-associate的現象，而這樣的現象對其訊息的傳遞是很重要的。Pre-ligand-binding assembly domain (PLAD)屬於TNFR細胞外的部分，self-associate就是靠這個domain相互結合的。

    作者利用一個具有PLAD但沒有ligand-binding regions的蛋白質抑制TNF-a的訊息傳遞，想藉此治療由於TNF-a過量表現而引起的類風濕性關節炎。從圖上我們可以明顯的看到合成的P60蛋白能有效的改善關節炎的嚴重程度，P80則沒有此功能，且P60的給予不論在疾病剛發生時，或者已經進展到中期都能達到一定的療效。至於其中的機制應該是由於P60與TNFR1作用，使TNF-a無法和TNFR1結合，抑制了TNF-a下游的訊息傳遞，導致NK-kB的活化、RANK 和RANKL 的表現以及蝕骨細胞的分化都被抑制。因此，合成的P60蛋白或許可以當成治療類風濕性關節炎的新藥物。