Seminar中文報告

Cross-regulation of TNF and IFN-α 
in autoimmune diseases

Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:3372-7 (2005)

碩二陳煜恬 S46934112

一、            背景介紹

在自體免疫疾病發展過程中，細胞激素扮演了重要的角色，例如紅斑性狼瘡(SLE)這樣侵犯性的疾病，α干擾素(IFN-α)被發現大量上升的現象，而在局部性侵犯的自體疾病如類風濕性關節炎(RA)中，腫瘤壞死因子(TNF)也有高量表現。近年臨床上治療類風濕性關節炎多採用TNF抑制劑，目的在減緩病人關節發炎情形，儘管經過治療後，多數病人病情皆有改善，但是卻意外的發現，百分之十五的病人治療後卻產生自體抗體上升的現象。自體抗體乃SLE重要病徵，因此作者懷疑是否TNF具有抑制IFN-α的功能，所以將TNF抑制後才導致IFN-α不受控制，進而造成RA病人卻有SLE-like symptom。為了回答這個問題，作者由三方面著手。首先，接受TNF抑制劑治療的RA病人體內與IFN-α相關的基因是否表現升高？ 其次，由於體內主要產生IFN-α的細胞為      Plasmacytoid Dendritic Cells(pDCs)，pDCs一但受到刺激促進成熟，其分泌IFN-α量便會下降，作者便假設體內TNF能使pDCs成熟速度增加，因此抑制TNF會導致IFN-α分泌大量上升，最後，TNF抑制IFN-α分泌除了藉由增進pDCs成熟速率，是不是也可能藉由抑制pDCs前趨細胞CD34⁺ HPC分化成pDCs來達成？

二、            結果

	圖四、(左)CD34 +HPC以FLT-3L及TPO兩種生長激素刺激分化為pDC，隨著加入TNF濃度增加，其抑制分化情形越明顯。(右)在myeloid DC則未觀察到抑制情形。

三、            討論

Id gene先前文獻報導能抑制CD34 ⁺HPC分化為pDC，而另一篇文獻也指出TNF能增強Id gene的表現，因此，就機制面探討，作者認為TNF能抑制IFN-α，可能原因之一是藉由Id gene的調控。另外先前將人體免疫反應分為第一型(IFN-γ dominant)及第二型(IL-4 dominant)，現在作者提出還有TNF dominant及IFN-α dominant兩種，能更完整的解釋體內免疫反應的恆定性。

四、            參考文獻

1.          Banchereau, J., et al. Induction of dendritic cell differentiation by IFN-α in systemic lupus Eeythematosus. Science, 294, 1540–1543 (2001).

2.          Smolen, J. S., et al. Safety and efficacy of tumor necrosis factor α blockade in

systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 50, 3161–3169 (2004).

3.  Banchereau, J., et al. Cross-regulation of TNF and IFN-α in autoimmune diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 3372-7 (2005).