Crucial role of p53-dependent cellular senescence in suppression of Pten-deficient tumorigenesis

Nature 436, 725-730 (2005)

微免所碩二   林怜伶   S46934081

細胞衰老(Cellular senescence)是一種調節細胞生長的機制，當細胞受到外來壓力，例如氧化壓力、放射線照射或是致癌基因大量表現時，會啟動這個保護機制，讓細胞走向衰老。而這個機制和細胞癌化的關係在in vitro已被研究很多，但是在in vivo中這兩者的關係並還沒被建立。PTEN和p53都是抑癌基因，雖然兩者功能不同，但有研究指出他們會互相調控對方，在本篇，作者利用Cre/loxP system做出只在前列腺剔除PTEN或p53基因的老鼠，發現將PTEN及p53基因共同剔除時其前列腺腫瘤生長比PTEN單獨剔除還快，且p53單獨剔除無法引起腫瘤的發生(Fig.1)

Fig.1

接下來作者取出老鼠的MEF想深入了解PTEN和p53之間的關聯，他發現到一個有趣的現象，當PTEN完全剔除後，細胞會產生強烈的衰老(senescence)(Fig.2)

     Fig.2

且這個衰老現象是必須有p53存在時才會發生(p53-dependent cellular senescence)(Fig.3)

還發現當PTEN基因剔除，p53和p19其蛋白量較穩定，可能是透過Mdm2 inhibition的機制(Fig.4)

             Fig.4

最後作者想在in vivo的系統來看，也發現當PTEN急性剔除時會引發細胞衰老，也是透過p19Arf     p53     p21 senescence pathway。所以不論在in vitro或in vivo作者都觀察到當PTEN急性剔除時，細胞會產生一保護機制- senecence，來防止細胞不受控制大量增生，且此保護機制是透過p53來負責的。下面這張推測圖是作者所畫的

腫瘤發生的一開始，為了不啟動細胞的保護機制，會選擇只有一個allele突變，隨之開始細胞大量增生，若此時PTEN第二個allele突變了，當然會啟動細胞衰老的保護機制，但不幸的，負責此機制的p53如果也同時突變了，這個細胞就會不受控制的大量生長，因此作者推翻了之前PTEN和p53之前two in one的模式，在這裡他們是one by one的模式。